5,7位取代的1H‑苯并[e][1,4]二氮杂‑2(3H)‑酮衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及了一种抗病毒药物中间体的制备方法，具体涉及5,7号位取代的1H‑苯并[e][1,4]二氮杂‑2(3H)‑酮衍生物的制备方法，以取代2‑氨基苯甲酸为原料，通过一锅法环化和锂试剂开环，用氯乙酰氯成环等步骤，得到取代1H‑苯并[e][1,4]二氮杂‑2(3H)‑酮衍生物。本发明专利技术为一系列抗病毒活性药物中间体提供了一个全新的工艺制备方法，反应步骤容易控制，能够实现稳定的工业化生产制备。

【技术实现步骤摘要】
5,7位取代的1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种抗病毒活性中间体5,7位取代的1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮衍生物的制备方法。
技术介绍
目前病毒感类疾病正在严重危害人类健康及生命，就当前医疗来看，并没有抗病毒的特效药，多数通过提高自身免疫来战胜病毒，因此越来越多的病毒感染患者，面临了生死边缘。迄今为止全球已发现的病毒已超过3000种，并且新的病毒仍在不断被发现。因此越来越多的医药工作者投入到抗病毒药物的研究中。目前针对该类物质报道情况调查，查阅类似化合物合成方法中，其中专利EP0491218A1报道：该专利通过溴乙酰溴以及液氨，两步反应形成此类物质，反应中液氨操作性差，给工业化生产带来较大困难。专利US5714127A及US5702672A中提及路线：该路线中所用原料2-(亚氨基(噻吩-2-基)甲基)苯胺并非市场常见原料，其购买途径极少，而查阅相关方法，也较难合成该化合物，对工业化生产而言，一种常见廉价的原料至关重要。通过研究，本专利技术运用氯乙酰氯代替价格昂贵的溴乙酰溴，同时运用操作更简单的氨水来代替液氨，运用廉价底物2-氨基-5-甲氧基苯甲酸作为起始原料，研发一种化合物取代1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮衍生物的制备方法并放大化生产，具有重要意义。
技术实现思路
目的：为了克服现有技术中存在的不足，本专利技术提供一种5,7位取代的1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮衍生物的制备方法，以取代2-氨基苯甲酸为原料，通过一锅法环化和锂试剂开环，用氯乙酰氯成环等步骤，得到取代1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮衍生物。本专利技术为一系列抗病毒活性中间体提供了一个全新的工艺制备方法，反应步骤容易控制，能够实现稳定的工业化生产制备。技术方案：为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种具有抗病毒活性中间体的制备方法，其特征在于，所述抗病毒活性中间体为取代1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮衍生物，其分子结构式如下：其中R1是羟基、甲氧基或卤素，卤素优选氯；R2是O或者S；合成路线如下：其中R1是羟基、甲氧基或卤素，卤素优选氯；R2是O或者S；具体包括以下步骤：步骤1)化合物I结构式如下：其中R1是羟基、甲氧基或卤素，卤素优选为氯；R2是O或者S；步骤1)以取代2-氨基苯甲酸为原料，通过一锅法醋酸环化后，锂试剂开环上杂环，得到化合物I；步骤2)化合物I在氢氧化钠作用下，脱去醋酸根得到苯胺类化合物II；步骤3)苯胺类化合物II与氯乙酰氯，在碱的作用下，取代反应形成化合物III；步骤4)化合物III低温下与氨水作用，形成氨基化合物IV；步骤5)氨基化合物IV在三甲基乙酸作用下，关环，形成取代的1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮衍生物(V)。步骤1)中，运用醋酸酐及有机锂试剂，一锅法完成化合物I的制备，所用锂试剂为正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂中的一种或两种以上混合物，反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-80-0℃，反应时间为3-8小时。步骤2)中，反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为80-120℃，反应时间为5-8小时。步骤3)中，反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或两种以上混合碱，反应温度为0-25℃，反应时间为5-15小时。步骤4)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-30-0℃，反应时间为5-10小时。步骤5)中，反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为80-140℃，反应时间为8-12小时。有益效果：本专利技术提供的5,7位取代的1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮衍生物的制备方法，为一系列抗病毒活性中间体提供了一个全新的工艺制备方法，反应步骤容易控制，能够实现稳定的工业化生产制备。本专利技术运用氯乙酰氯代替价格昂贵的溴乙酰溴，同时运用操作更简单的氨水来代替液氨，运用廉价底物2-氨基-5-甲氧基苯甲酸作为起始原料，研发一种化合物取代1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮衍生物的制备方法并放大化生产，具有重要意义。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作更进一步的说明。抗病毒活性中间体，通式V所示化合物5,7位取代的1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮衍生物的制备方法：实施例一：将呋喃(2.4g，35mmol)溶于2-甲基四氢呋喃溶液中，反应降温至-78℃后，滴加正丁基锂(24ml)，反应升温至0℃搅拌。同时2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(5g，29.9mmol)和乙酸酐(4.6g，44.85mmol)溶于2-甲基四氢呋喃溶液，升温至回流。将上述呋喃溶液滴加入该溶液中，并保持回流反应，TLC中控反应至反应完全。得到化合物I粗品，正己烷打浆得到精品I。实施例二：三口烧瓶中加入化合物I(7.93g，30.58mmol)，水(20g)，甲醇(39.5mL)和20％NaOH(14.78mL)，反应升温至90℃搅拌5～6小时，TLC中控反应结束，降温搅拌，逐渐析出固体，再加入50mL水，打浆搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，再用正己烷洗涤，油泵拉干得化合物II。实施例三：三口烧瓶中加入化合物II(5g，23.12mmol)，50mLDCM，NaHCO3(8.56g,92.48mmol)和氯乙酰氯(2.97mL,34.22mmol)，反应氮气保护，5～10℃搅拌大约10小时，TLC中控反应结束，加入50mL水搅拌分液，有机相用水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物III。实施例四：三口烧瓶中加入60mL氨水，降温至-20℃,加入化合物III(6.0g,20.46mmol)，加完后，在此温度下搅拌至反应完全，旋去溶剂，得化合物IV；实施例五：化合物IV(5.7g，20.80mmol)，三甲基乙酸(1.18g)和80mL二甲苯，反应升温回流搅拌过夜，TLC中控反应结束，加入甲基叔丁醚和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分液，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物V。以上所述仅是本专利技术的优选实施方式，应当指出：对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，所述化合物的化学结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物的化学结构式如下：其中，R1是羟基、甲氧基或卤素，R2是O或者S。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1为卤素氯。3.根据权利要求1或2所述化合物的制备方法：以取代2-氨基苯甲酸为原料，通过一锅法醋酸环化后，锂试剂开环上杂环，在氢氧化钠作用下脱去醋酸根后得到的氨基官能团化合物(II)，化合物(II)与氯乙酰氯结合，并在氨水作用下进行取代反应将氯转化为胺类化合物(IV)，而后化合物(IV)通过三甲基乙酸关环形成5,7号位取代的1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮衍生物(V)，即得；合成路线如下：4.根据权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：步骤1)以取代2-氨基苯甲酸为原料，通过一锅法醋酸环化后，锂试剂开环上杂环，得到化合物I；步骤2)化合物I在氢氧化钠作用下，脱去醋酸根得到苯胺类化合物II；步骤3)苯胺类化合物II与氯乙酰氯，在碱的作用下，取代反应形成化合物III；步骤4)化合物III与氨水作用，形成氨基化合物IV；步骤5)氨基化合物IV在三甲基乙酸作用下，关环，形成化合物V。5.根据权利要求4所述化合物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘现军，戴益思，张中剑，余飞飞，黄文飞，
申请(专利权)人：苏州楚凯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32