布南色林中间体对氟苯甲酰乙腈的合成方法技术

本发明专利技术提供一种合成布南色林中间体对氟苯甲酰乙腈的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将乙腈、叔丁醇、对氟苯甲腈及有机溶剂A配成混合溶液；(2)将叔丁醇钾和有机溶剂A加入反应器中，然后加入步骤(1)得到的混合溶液，搅拌反应，得到3‑氨基‑3‑对氟苯基丙烯腈；(3)将3‑氨基‑3‑对氟苯基丙烯腈用盐酸溶液进行水解，得到对氟苯酰乙腈；其中所述有机溶剂A为异丙醚和/或四氢呋喃。本发明专利技术的方法以叔丁醇钾作为缩合剂，大大提高了工艺的安全性。叔丁醇钾性质温和，具吸湿性但不易燃，能在较宽的温度和湿度范围使用，更有利于工业化生产。同时本发明专利技术的方法收率稳定，所得产品纯度高。

【技术实现步骤摘要】
布南色林中间体对氟苯甲酰乙腈的合成方法
本专利技术涉及药物化学合成领域，具体地涉及一种合成布南色林的中间体——对氟苯甲酰乙腈的方法。
技术介绍
对氟苯甲酰乙腈是合成布南色林的重要中间体，在工业上得到广泛应用。对氟苯甲酰乙腈经与环辛酮经环合、氯代、缩合反应可制备得到布南色林成品，合成路线如下。目前，对氟苯甲酰乙腈现有的制备方法主要有：文献1：参考J.Med.Chem197922.11.1385-1389采用对氟苯甲腈为起始原料，经与乙腈缩合、水解制得对氟苯甲酰乙腈，合成路线如下：文献2：参考中国医药工业杂志2009,40(4)采用对氟苯甲酸甲酯为起始原料，经与乙腈缩合制得对氟苯甲酰乙腈，合成路线如下：上述工艺路线均存在的缺陷是：均用到了危化品氢化钠作为反应的缩合剂，该化合物吸水性极强，遇水易燃，生产上存在极大安全隐患。CN1872859发表了另外一种合成4-氟苯甲酰基乙腈的方法(Scheme2)。此方法用氨基钠作为碱，在室温下用乙腈和对氟苯甲酸甲酯进行反应制备4-氟苯甲酰基乙腈，此方法会生成大量杂质，不仅收率较低，且产物纯度不高，为油状物，不利于工艺放大。专利WO2003076405、CN102030707等相关文献资料公开了4-氟苯甲酰基乙腈的一种合成方法(Scheme1)，并且这种方法是最受关注的合成方法。但这种方法合成出来的产品会含有约0.5％的4-甲氧基苯甲酰基乙腈和约0.5％的苯甲酰基乙腈，由于这两种副产物和4-氟苯甲酰基乙腈的性质极为相似，很难用重结晶或柱分离等常用手段把它们除掉，并且它们的衍生物在药物的标准中必须小于0.1％，因此这种合成方法对于来合成作为药物中间体的4-氟苯甲酰基乙腈来说明是有明显缺陷的。
技术实现思路
针对现有技术存在的缺陷，本专利技术提供一种改进的布南色林中间体—对氟苯甲酰乙腈的合成方法，改进后的工艺操作安全性高、收率稳定、产品质量良好，适用于生产放大。本专利技术方法的合成路线如下：具体地，本专利技术的布南色林中间体对氟苯甲酰乙腈的制备方法包括以下步骤：(1)将乙腈、叔丁醇、对氟苯甲腈及有机溶剂A配成混合溶液；(2)将叔丁醇钾和有机溶剂A加入反应容器中，然后加入步骤(1)所得的混合溶液，搅拌反应，得到3-氨基-3-对氟苯基丙烯腈；(3)将3-氨基-3-对氟苯基丙烯腈用盐酸溶液进行水解，得到对氟苯甲酰乙腈；其中，在步骤(1)和步骤(2)中，所述有机溶剂A为异丙醚和/或四氢呋喃。优选地，在本专利技术方法的步骤(1)中，所述有机溶剂A为异丙醚。经过专利技术人的反复试验证实，当选择异丙醚、四氢呋喃中的一种或其混合溶剂作为有机溶剂A时，实验进行顺利可控，使用其他试剂却达不到这样的实验效果。而当选择异丙醚作为有机溶剂A时，溶液体系颜色浅易于观察反应现象，且沸点低易于后处理浓缩蒸除。优选地，在本专利技术方法的步骤(1)中，对氟苯甲腈与叔丁醇钾的投料摩尔比为1∶2.0至1∶2.4。优选地，在本专利技术方法的步骤(2)中，加入步骤(1)得到的混合溶液的方式为滴加，并且滴加过程中反应温度控制在35℃以下，优选在30℃以下。优选地，在本专利技术方法的步骤(2)中，加完后反应在25℃～35℃的温度下进行。优选地，在本专利技术方法的步骤(2)中，所述搅拌反应进行16～22小时。优选地，在本专利技术方法的步骤(3)中，所述水解的操作为：向步骤(2)得到的反应物中加水淬灭反应，浓缩除去溶剂，然后加入二氯甲烷萃取，向有机相中加入盐酸溶液；搅拌反应，反应完全结束后，静置分层，对分层流体进行后处理；更优选地，所述后处理为：水层用二氯甲烷萃取，合并有机相并浓缩除去二氯甲烷；往剩余物中加入异丙醇，控温在0℃～10℃打浆搅拌，过滤干燥后得到对氟苯甲酰乙腈固体。氢化钠化学活性极强，遇水释放出热量和氢气，引发燃烧和爆炸，在潮湿空气中能自燃，投料需极为谨慎并需注意控制环境温湿度。本专利技术的方法使用叔丁醇钾替代氢化钠作为反应缩合剂，大大地提高了合成工艺的安全性。叔丁醇钾为强碱性缩合剂，性质相对温和，具吸湿性但不易燃，能在相对较宽的温度和湿度范围使用，更有利于工业化生产。同时，经过大量的重复试验验证，本工艺收率稳定、得到中间体产品纯度高。具体实施方式实施例1往三口瓶中加入93.5g叔丁醇钾和异丙醚450mL，在搅拌下滴加由34g乙腈/4g叔丁醇/200mL异丙醚/50g对氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加过程反应体系的温度控制在10～20℃范围内。滴加完后，反应体系温度维持在30～32℃的范围内反应18h。TLC检测原料基本反应完全后，滴入200mL水淬灭反应，滴加过程反应体系的温度控制在30℃以下。然后在常温下减压蒸除异丙醚，再加入300mL二氯甲烷溶解并分层。水层再用二氯甲烷萃取(150mL×2)，合并有机相后准备进入下一步反应。往有机相中加入280mL的3mol/L盐酸溶液，常温下搅拌3h后静置分层。水层用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并有机相，减压蒸除二氯甲烷，往剩余物中加入100mL异丙醇，在0℃～10℃下打浆搅拌2小时后过滤，用50ml异丙醇冲洗滤饼，将湿品真空干燥后得到对氟苯甲酰乙腈类白色晶体43.0g，两步反应收率63.3％，纯度99.86％。实施例2往三口瓶中加入205.7g叔丁醇钾和异丙醚900mL，在搅拌下滴加由68g乙腈/8g叔丁醇/400mL异丙醚/100g对氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加过程温度控制在10℃～25℃的范围内。滴加完后，反应体系温度维持在28℃～30℃的范围内反应20h。TLC检测原料基本反应完全后，加入400mL水淬灭反应，淬灭过程温度控制在30℃以下。然后在常温下减压蒸除异丙醚，再加入600mL二氯甲烷溶解并分层，水层再用二氯甲烷萃取(300mL×2)，合并有机相后准备进入下一步反应。往有机相中加入560mL的3mol/L盐酸溶液，常温下搅拌3h后静置分层。水层用二氯甲烷萃取(400mL×2)，合并有机相，减压蒸除二氯甲烷，往往剩余物中加入200mL异丙醇，在0℃～10℃下打浆搅拌2小时后过滤，用100ml异丙醇冲洗滤饼，将湿品真空干燥后得到类白色晶体。常温下经真空干燥后得到对氟苯甲酰乙腈96.7g，两步反应收率61.5％，纯度99.86％。实施例3往三口瓶中加入187.0叔丁醇钾和四氢呋喃900mL，在搅拌下滴加由68g乙腈/8g叔丁醇/400mL异丙醚/100g对氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加过程温度控制在10℃～25℃的范围内。滴加完后，反应体系温度维持在30℃～32℃的范围内反应21h。TLC检测原料基本反应完全后，加入400mL水淬灭反应，淬灭过程温度控制在30℃以下。然后在常温下减压蒸除异丙醚，再加入600mL二氯甲烷萃取并分层，水层再用二氯甲烷萃取(300mL×2)，合并有机相后准备进入下一步反应。往有机相中加入560mL的3mol/L盐酸溶液，常温下搅拌3h后静置分层。水层用二氯甲烷萃取(400mL×2)，合并有机相，减压蒸除二氯甲烷，往剩余物中加入200mL异丙醇，在0℃～10℃下打浆搅拌2小时后过滤，用100ml异丙醇冲洗滤饼，将湿品真空干燥后得到对氟苯甲酰乙腈类白色晶体88.6g。两步反应收率65.2％，纯度97.87％。实施例4往三口瓶中加入叔丁醇钾205.7g和异丙醚900mL，在搅拌下滴本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备对氟苯甲酰乙腈的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将乙腈、叔丁醇、对氟苯甲腈及有机溶剂A配成混合溶液；(2)将叔丁醇钾和有机溶剂A加入反应器中，然后加入步骤(1)得到的混合溶液，搅拌反应，得到3‑氨基‑3‑对氟苯基丙烯腈；(3)将3‑氨基‑3‑对氟苯基丙烯腈用盐酸溶液进行水解，得到对氟苯酰乙腈；其中，在步骤(1)和步骤(2)中，所述有机溶剂A为异丙醚和/或四氢呋喃。

【技术特征摘要】
1.一种制备对氟苯甲酰乙腈的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将乙腈、叔丁醇、对氟苯甲腈及有机溶剂A配成混合溶液；(2)将叔丁醇钾和有机溶剂A加入反应器中，然后加入步骤(1)得到的混合溶液，搅拌反应，得到3-氨基-3-对氟苯基丙烯腈；(3)将3-氨基-3-对氟苯基丙烯腈用盐酸溶液进行水解，得到对氟苯酰乙腈；其中，在步骤(1)和步骤(2)中，所述有机溶剂A为异丙醚和/或四氢呋喃。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，对氟苯甲腈与叔丁醇钾投料摩尔比为1∶2.0至1∶2.4；优选地，按g∶g∶ml：g计，投料比为乙腈∶叔丁醇∶异丙醚∶对氟苯甲腈＝8.5∶1∶50∶12.5。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，加入步骤(1)得到的混合溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：李敬豪，王涛，钟旭斌，张裕容，汪华，陈亭亭，
申请(专利权)人：丽珠医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44