一种一氟甲硫基化试剂、其制备方法、制备中间体及应用技术

本发明专利技术公开了一种一氟甲硫基化试剂、其制备方法、制备中间体及应用。本发明专利技术的一氟甲硫基化试剂的结构如式I所示，其中，R

【技术实现步骤摘要】
一种一氟甲硫基化试剂、其制备方法、制备中间体及应用
本专利技术涉及一种一氟甲硫基化试剂、其制备方法、制备中间体及应用。
技术介绍
向分子中引入含氟官能团能有效增加代谢稳定性、提高脂溶性，并且可以更好的渗透通过细胞膜，从而提高药效，所以，含氟官能团在医药和农药中是一类非常重要的结构单元(Chem.Rev.2005,105,827)。三氟甲硫基和二氟甲硫基由于其较好的脂溶性和独特的电负性，所以将三氟甲硫基和二氟甲硫基引入到有机小分子中能够产生非常重要的作用(J.Org.Chem.2010,6,880)。基于以上原因，三氟甲硫基取代基在农药和医药分子中具有广泛应用。而作为三氟甲硫基和二氟甲硫基同类型的一氟甲硫基报道较少，相对于前两者，一氟甲硫基无论在电性、稳定性还是脂溶性上都有所区别，可以与三氟甲硫基和二氟甲硫基在一定程度上形成互补。在药物以及农药分子中引入该基团也能对其活性有较大改观。以下两个药物分别是抗炎、抗过敏和治疗哮喘的特效药物(J.Med.Chem.1994,37,3717；J.Am.Chem.Soc.2016,138,1430)。目前已有一些向分子中引入一氟甲硫基的方法，但是基本上都是采用间接引入法(Synthesis.1977,11,791)。其中最为常见的是对芳基硫酚的一氟甲基化(Chem.Sci.,2014,5,117.)，但是这些方法一般需要底物中含有硫原子，以及需要强碱以及效果好的一氟甲基化试剂，底物普适性较差。如何向分子中直接引入一氟甲硫基至今没有文献报道。发展安全、高效、廉价的一氟甲硫基化方法仍然是一个亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中向分子中引入一氟甲硫基仅有间接引入方法，而未有直接引入方法，因而提供了一种一氟甲硫基化试剂、其制备方法、制备中间体及应用。本专利技术的一氟甲硫基化试剂成功地实现了未活化烯烃的双官能团化反应以及芳基硼酸的偶联反应，为医药、农药和材料等领域提供了重要的方法学研究基础。本专利技术通过下述技术方案来解决上述技术问题。本专利技术的专利技术人长期致力于氟烷硫基试剂的合成和应用研究领域，然而与二氟甲硫基化试剂和三氟甲硫基化试剂相比，一氟甲硫基试剂的合成前体相对不稳定，使得一氟甲硫基化试剂的合成难度极大，无法用常规合成策略得到。如同样为砜基骨架的三氟甲硫基试剂(Chem.Sci.,2017,8,2610)和二氟甲硫基试剂(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,15807)，其合成路线分别已有报道，这两类试剂都有相应的稳定存在的合成前体，能够直接合成得到，具体合成路线见下：然而，与这两类试剂结构类似的一氟甲硫基试剂却不存在相应的稳定的合成前体，造成其合成困难。本专利技术的专利技术人经过不断地深入研究，最终创造性地采用无合成前体策略，设计了一条新的合成路线，得以合成得到本领域第一类可直接向分子中引入一氟甲硫基的一氟甲硫基化试剂。本专利技术提供了一种如式I所示的一氟甲硫基化试剂，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6的直链或支链烷氧基、C1-C6的直链或支链卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、和氨基中的一种或多种。其中，所述的C1-C6的直链或支链烷基优选为C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；其中，所述的C1-C6的直链或支链烷氧基优选C1-C3的直链或支链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；其中，所述的C1-C6的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C6的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C6的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基或1,2-二氟乙基；其中，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氟或氯。本专利技术中，所述的如式I所示的一氟甲硫基化试剂中，优选R1和R5同时为H；进一步优选R1、R2、R4和R5同时为H。本专利技术中，所述的如式I所示的一氟甲硫基化试剂中，R3优选选自H、C1-C6的直链或支链烷氧基或卤素。当R3为C1-C6的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C6的直链或支链烷氧基优选为甲氧基；当R3为卤素时，所述的卤素优选为氟。本专利技术中，所述的如式I所示的一氟甲硫基化试剂优选为如下述式I-1、式I-2或式I-3所示的化合物，本专利技术还提供了一种如式I所示的一氟甲硫基化试剂的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的中间体化合物与一氟碘甲烷CH2FI进行取代反应，即可；其中，如式I所示的一氟甲硫基化试剂和如式II所示的中间体化合物中的R1、R2、R3、R4和R5均如上所述；所述的取代反应可采用本领域此类取代反应的常规反应条件和参数进行。本专利技术中，所述的取代反应可在本领域此类取代反应的常规反应环境下进行，本专利技术优选在避光条件下进行。本专利技术中，所述的有机溶剂可为本领域此类取代反应常规所用，并不需要进行特别限定。本专利技术优选为极性非质子溶剂，进一步优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)和六甲基磷酰三胺(HMPA)中的一种或多种，更进一步优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。本专利技术中，所述的有机溶剂的用量为本领域进行此类取代反应常规所用，并不需要进行特别限定。本专利技术优选所述的如式II所示的中间体化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0mol/L，进一步优选为0.06-0.90mol/L，如0.75mol/L、0.88mol/L等。本专利技术中，所述的一氟碘甲烷CH2FI可采用本领域常规制备方法制备得到，如二碘甲烷氟化、氟氯甲烷的碘代、或通过氟甲烷催化碘化等方法。本专利技术中，所述的一氟碘甲烷CH2FI的用量可为本领域此类取代反应常规所用，并不需要进行特别限定。本专利技术优选所述的一氟碘甲烷CH2FI与所述的如式II所示的中间体化合物的摩尔比为2:1-1:2，进一步优选为1.2:1-1:1。本专利技术中，所述的取代反应的反应温度可为本领域此类取代反应常规所用，并不需要进行特别限定。本专利技术优选在室温下进行。本专利技术中，所述的取代反应的反应进程可采用本领域常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR)进行监测，一般以反应底物不再参与反应时为反应终点。当以GC或HPLC进行反应终点监测时，进一步以反应体系中如式II所示的中间体化合物的含量(GC％或HPLC％)＜0.5％时作为反应的终点。本专利技术中，所述的取代反应的反应时间优选为0.5-4h，进一步优选为2-3h。本专利技术中，所述的取代反应进一步还包括后处理步骤，本专利技术优选所述的后处理步骤为：在所述的取代反应结束后，加入水稀释，再加入饱和亚硫酸钠溶液除色，将所得混合液用乙醚萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，即得粗产品。本专利技术中，所述的取代反应在所述的后处理步骤结束后，优选还包括所述的粗产品纯化过程，所述的粗产品纯化过程可采用本领域常规分离纯化方法进行分离纯化，具体手段包括重结晶、薄层层析、柱层析等。本专利技术优选柱层析纯化，进一步优选在一定极性的展开剂条件下通过硅胶柱层析，以获得纯的如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的一氟甲硫基化试剂，

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的一氟甲硫基化试剂，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6的直链或支链烷氧基、C1-C6的直链或支链卤代烷基、卤素、硝基、羟基、氰基、和氨基中的一种或多种。2.一种如权利要求1所述的如式I所示的一氟甲硫基化试剂，其特征在于，其中，所述的C1-C6的直链或支链烷基为C1-C3的直链或支链烷基，优选为甲基、乙基、丙基或异丙基；和/或，所述的C1-C6的直链或支链烷氧基为C1-C3的直链或支链烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；和/或，所述的C1-C6的直链或支链卤代烷基为C1-C3的直链或支链卤代烷基，优选为三氟甲基、二氟甲基或1,2-二氟乙基；和/或，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。3.一种如权利要求1所述的如式I所示的一氟甲硫基化试剂，其特征在于，其中，所述的如式I所示的一氟甲硫基化试剂中，R1和R5同时为H，优选R1、R2、R4和R5同时为H；和/或，所述的如式I所示的一氟甲硫基化试剂中，R3选自H、C1-C6的直链或支链烷氧基或卤素；当R3为C1-C6的直链或支链烷氧基时，所述的C1-C6的直链或支链烷氧基优选为甲氧基；当R3为卤素时，所述的卤素优选为氟。4.一种如权利要求1所述的如式I所示的一氟甲硫基化试剂，其特征在于，其中，所述的如式I所示的一氟甲硫基化试剂如下式I-1、式I-2或式I-3所示：5.一种如权利要求1-4任一项所述的如式I所示的一氟甲硫基化试剂的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的中间体化合物与CH2FI进行取代反应，即可；其中，如式I所示的一氟甲硫基化试剂和如式II所示的中间体化合物中的R1、R2、R3、R4和R5均如权利要求1-4任一项所述；所述的有机溶剂优选为极性非质子溶剂，进一步优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和六甲基磷酰三胺中的一种或多种；所述的如式II所示的中间体化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度优选为0.05-1.0mol/L，进一步优选为0.06-0.90mol/L；所述的CH2FI与所述的如式II所示的中间体化合物的摩尔比优选为2:1-1:2，进一步优选为1.2:1-1.0:1。6.一种如权利要求1-4任一项所述的如式I所示的一氟甲硫基化试剂作为自由基试剂和/或亲电试剂在有机合成领域中的应用。7.一种一氟甲硫基类化合物A的制备方法，其包括下述步骤：在惰性气氛下，在溶剂中，在硝酸银和氧化剂存在的条件下，将如式B所示的烯烃类化合物与如式I所示的一氟甲硫基化试剂进行加成反应，即可；其中，所述的氧化剂为过硫酸的钠盐、钾盐和铵盐中的一种或多种；其中，所述的如式I所示的一氟甲硫基化试剂和如式A所示的一氟甲硫基类化合物中的R1、R2、R3、R4和R5均如权利要求1-4任一项所述；所述的如式B所示的烯烃类化合物和如式A所示的一氟甲硫基类化合物中，n选自1-9中的任一整数，R选自卤素、取代或未取代的C6-C20的芳基、取代或未取代的-O-C6-C20的芳基、取代或未取代的-O-C(＝O)-C6-C20的芳基或杂芳基、或取代或未取代的-C(＝O)-O-C6-C20的杂环基；上述各取代基各自独立地选自C1-C6的烷基、卤素、硝基、和氰基中的一种或多种；所述的取代为单取代或多取代；其中，所述的n优选为1、2、3、4、5、6、7、8或9；所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘；所述的取代或未取代的C6-C20的芳基优选为取代或未取代的C6-C10的芳基，进一步优选为取代或未取代的苯基或萘基，其中所述的萘基优选为1-萘基；所述的取代或未取代的-O-C6-C20的芳基优选为取代或未取代的-O-C6-C10的芳基，进一步优选为取代或未取代的-O-苯基；所述的取代或未取代的-O-C6-C20的芳基中的取代基优选为C1-C6的烷基或氰基，所述的C1-C6的烷基优选为C1-C4的烷基，进一步优选为叔丁基；所述的取代优选为单取代，进一步优选为对位单取代；所述的取代或未取代的-O-C(＝O)-C1-C20的芳基或杂芳基优选为取代或未取代的-O-C(＝O)-C6-C10的芳基或-O-C(＝O)-C4-C8的杂芳基，进一步优选为取代或未取代的-O-C(＝O)-苯基、取代或未取代的-O-C(＝O)-呋喃基、或取代或未取代的-O-C(＝O)-吲哚基，其中，所述的呋喃基优选为2-呋喃基，所述的吲哚基优选为2-吲哚基；所述的-取代或未取代的O-C(＝O)-C1-C20的芳基或杂芳基中的取代基优选为卤素，进一步优选为溴；所述的取代优选为单取代，进一步优选为对位单取代；所述的取代或未取代的-C(＝O)-O-C6-C20的杂环基...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈其龙，吴江，赵群超，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31