具有紫杉醇晶体的多孔复合材料制造技术

本发明专利技术涉及复合材料，该复合材料包括药物晶体的高长径比惯态，其可部分或全部延伸进入基材,此外可以约20°‑约90°的角度从基材凸起。本发明专利技术涉及包括所述复合材料的医疗装置例如医疗气囊，以及该医疗装置的使用和制造方法。所述复合材料可用于局部治疗血管疾病。此外，本发明专利技术涉及具有中空针状惯态的紫杉醇晶体。

【技术实现步骤摘要】
具有紫杉醇晶体的多孔复合材料分案申请说明本申请系申请日为2014年03月14日、国际申请号为PCT/US2014/027253、进入中国国家阶段后的国家申请号为201480015068.5、题为“具有紫杉醇晶体的多孔复合材料”的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及复合材料，该复合材料包括具有取向的高长径比惯态的药物晶体的基材。具体来说，本专利技术涉及所述复合材料、它们的制备方法、包括所述复合材料的装置和它们的应用方法,例如用于治疗血管疾病。此外，本专利技术涉及中空、高长径比紫杉醇晶体。专利技术背景血管疾病如关节硬化、动脉闭塞和再狭窄,是人类死亡和发病的主要原因。血管疾病的起因很多，在一些情况下必须进行手术或血管内干预。血管系统的外伤也可能导致须手术干预治疗受伤组织。用于血管疾病的常用治疗是分别使组织短期或长期接触血管内医疗装置,例如气囊或支架,使用在接触位点防止或减少血管疾病的药物涂覆该医疗装置。当血管内医疗装置接触患病的血管组织时,药物在接触位点处从血管内医疗装置洗脱进入周围的组织,由此局部性而不是全身性治疗血管疾病。通常利用包括血管植入物、支架植入物和支架在内的血管内医疗装置的长期接触(例如植入),和包括基于导管的气囊在内的血管医疗装置的短期接触，来治疗血管疾病和血管外伤。其它可能需要手术或血管内干预的血管疾病或血管外伤包括但不限于：血管损伤、血管预防性干预、内膜增生、静脉炎、易损斑块、颈动脉斑块、冠状动脉斑块、外周斑块、血管斑块、动脉瘤疾病、血管剥离、动脉粥样硬化斑块、动脉粥样硬化病损、血管感染、狭窄、再狭窄和血管性败血症。局部性而非全身性治疗血管疾病通常是优选的。当与将药物局部施与目标组织来治疗血管疾病相比较时，全身性给药可带来不想要的副作用。利用药物涂覆的血管内医疗装置已变成治疗血管疾病的标准技术。药物洗脱气囊(DEB)是药物涂覆的血管内医疗装置的一个示例。文献中公开了将DEB用于治疗包括冠心病和外周动脉疾病在内的血管疾病(参见例如，授予德罗(Dror)等的美国专利号5,102,402)。德罗等公开将DEB置入血管管腔中处理管壁，对气囊充气，并使气囊表面与腔内血管壁相接触，以便将药物递送到血管壁中。就在植入之后，使用DEB到达治疗位点的药物的剂量可为高度变化且不可预测的，且血管组织中的药物浓度可在延长的时间中可为高度变化且不可预测的。因此，需要就药物剂量而言可靠和可重现的改善的可植入的医疗装置和用于治疗血管疾病的方法。用于治疗血管疾病的药物包括抗增殖、抗血小板或抗凝血药物。通过从涂覆的血管内医疗装置洗脱，用于治疗血管疾病的抗增殖药物的一个示例是紫杉醇。紫杉醇源自从短叶紫杉树(短叶红豆杉(Taxusbrevifolia))的针叶和树干分离的小分子。已证明，紫杉醇特别成功地用于通过从涂覆的血管内医疗装置释放来治疗血管疾病。紫杉醇治疗血管疾病的作用是由于其能结合和稳定细胞微管,从而防止血管平滑肌细胞、成纤维细胞和循环免疫细胞的迁移、有丝分裂和过度增殖。当用于涂覆血管内医疗装置和用于从涂覆的血管内医疗装置局部释放到周围的组织时，用于治疗血管疾病的紫杉醇和其它药物带来一些问题。紫杉醇只微溶于水或其它生物流体(例如血液)，具有较窄的治疗窗口。因此，当将紫杉醇洗脱血管内医疗装置用于治疗血管疾病时，因为缺少涂层牢固性和药物洗脱考虑，它们没有完全起作用。例如,药物必须首先在接触时间内从涂覆的血管内医疗装置洗脱进入周围组织，不管是短期还是长期接触。洗脱的药物必须转移到患病血管内壁上的细胞中，而不是被流动的血液冲洗掉。最后，药物必须在足够长的时间中以适当的浓度范围可用于细胞，从而施加其药物效果同时最小化它的副作用。此外，药物涂层必须满足一些制造和临床需求，来成为有效的和有商业竞争力的用于血管疾病的治疗途径。紫杉醇的多形体形式以及基材特征可影响涂层牢固的程度和药物洗脱特征。已知紫杉醇作为几种晶体多形体和溶剂化物或水合物多形体存在(即，具有化学计量或非化学计量量的溶剂或水的晶体形式)；研究最多的是非晶态形式、无水形式和二水合物晶体形式。已发现所有3种多形体用作医疗装置上的涂层，用于局部治疗血管疾病。这些多形体具有许多物理形状(这在本领域也称为惯态)，不可针、板、柱、不规则的颗粒、球等。紫杉醇溶解于(即，进入溶液)水性或生物流体的能力取决于多形体和惯态，其生物可利用率和机械性质亦是如此。之前已描述了各种紫杉醇多形体的制备和物理结构(例如朴SH(SHPyo),《干燥技术(DryingTechnology)》,25,1759,2007；尹JW(JWYoon),KoreanJChemEng,28,1918,2011；美国专利号6,858,644(本基尼(Benigni)等)。非晶态多形体的紫杉醇可通过缺少结晶度来表征，如通过示差扫描量热仪(DSC)、X射线衍射(XRD)和本
所公知的其它技术所测量。可通过但不限于从包括低极性或非极性溶剂例如二氯甲烷的溶液进行溶剂蒸发来制备非晶态紫杉醇(例如，同前文所引用的尹(Yoon)；李JH(JHLee),BullKoreanChemSoc,22,925,2001)。本领域描述非晶态紫杉醇通常具有玻璃、不规则细颗粒或葡萄状颗粒的形式。非晶态紫杉醇最可溶于有机药物溶剂和油，例如包括泊洛沙姆的聚乙二醇，用作液体制剂。如用DSC所测量，无水晶体多形体形式的紫杉醇特征在于熔融温度为约223℃。可通过但不限于从有机溶剂例如丙酮沉淀进入互溶的有机非溶剂例如乙酸乙酯，来制备无水晶体紫杉醇。此外，可通过但不限于从极性有机溶剂例如醇、丙酮或乙腈进行重结晶，来制备无水晶体紫杉醇。无水晶体紫杉醇具有独特的XRD图谱和独特的FTIR图谱。二水合物晶体多形体形式的紫杉醇特征在于，如通过热重分析所测量，在加热时失去水分，以及如通过DSC所测量，在70-140℃存在各种吸热峰。可通过但不限于从有机、水互溶的溶剂例如丙酮沉淀进入水性非溶剂例如水，来制备二水合物晶体紫杉醇。二水合物晶体紫杉醇具有独特的XRD图谱和独特的FTIR图谱，与无水多形体的不同。二水合物晶体紫杉醇的典型惯态是规则的针形(针状(acicular))聚集体和规则的板状聚集体。在三种多形体中，二水合物晶体紫杉醇通常在水性介质中具有最差的表观溶解度。下文简单描述的几篇参考文献讨论了紫杉醇与血管内医疗装置结合的不同应用。已使用溶剂蒸发过程，将紫杉醇涂覆进入血管内医疗装置(例如包括多孔ePTFE的血管植入物)的微观结构(B.H.李(B.H.Lee),“紫杉醇涂覆的膨胀的聚四氟乙烯血液透析植入物抑制植入物狭窄猪模型中的新生内膜增生(Paclitaxel-coatedexpandedpolytetrafluoroethylenehaemodialysisgraftinhibitneointimalhyperplasiainporcinemodelofgraftstenosis),”《肾脏病透析植入(NephrolDialTransplant)》,21,2432,2006)。如李的参考文献所述,使用浸涂方法将紫杉醇装载到ePTFE血管植入物上。简单来说，将干燥的紫杉醇以2毫克/毫升或10毫克/毫升溶解于丙酮,并将ePTFE血管植入物垂直地浸渍进入这些溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括具有中空晶体惯态的紫杉醇的药物晶体。

【技术特征摘要】
2013.03.14 US 61/786,244;2014.03.13 US 14/210,1621.一种包括具有中空晶体惯态的紫杉醇的药物晶体。2.如权利要求1所述的药物晶体，其特征在于，所述中空晶体惯态是针状的。3.如权利要求1所述的药物晶体，其特征在于，用另一种材料至少部分地填充所述中空晶体惯态。4.如权利要求1所述的药物晶体，其特征在于，所述药物晶体位于医疗装置的表面上。5.一种复合材料，其包括包括多孔微观结构的基材和一定量的结晶紫杉醇，该一定量的结晶紫杉醇包括中空晶体惯态并与所述基材结合。6.如权利要求5所述的复合材料，其特征在于，所述中空晶体惯态是针状的。7.如权利要求5所述的基材，其特征在于，所述基材是聚合物。8.如权利要求5所述的复合材料，其特征在于，所述多孔微观结构包括节点和原纤维。9.如权利要求5所述的基材，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·L·克里克，E·H·库利，P·D·德拉姆赫勒，M·李，P·D·特雷勒，
申请(专利权)人：WL戈尔及同仁股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US