FXR激动剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开FXR激动剂及其制备方法和应用，具体涉及具有式(I)结构的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。该系列化合物可以用于治疗FXR介导的疾病，包括心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、高胆甾醇血、高血脂慢性肝炎疾病、慢性肝病、胃肠疾病、肾病、心血管疾病、代谢疾病、癌症(例如结直肠癌)或神经迹象如中风等疾病，具有广泛医学应用，有望开发成新一代FXR调控剂。

FXR agonists and methods of preparation and use thereof

The invention discloses a FXR agonist, a preparation method and an application thereof, in particular to a compound having a formula (I) structure, a stereoisomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. This series of compounds can be used for the treatment of FXR mediated diseases, including cardiovascular disease, atherosclerosis, arteriosclerosis, high blood cholesterol, high blood lipid and chronic hepatitis, chronic liver disease, gastrointestinal disease, kidney disease, cardiovascular disease, metabolic disease, cancer (e.g. colorectal cancer) or neurological signs such as stroke and other diseases, has a wide application in medicine that is expected to develop into a new generation of FXR control agent.

【技术实现步骤摘要】
FXR激动剂及其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种具有FXR激动活性的3-(2,6-二氯苯基)异噻唑/异惡唑系列化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
法尼酯衍生物X受体(FXR)属于激素核受体超家族的一员，其主要在肝脏、小肠、肾脏和肾上腺表达，在脂肪组织和心脏中较少表达。最初认为法尼醇是其配体，并由此得名。当FXR配体与FXR羧基末端配体结合区(LBD)直接结合后，核受体空间构象发生改变并与视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体，最后与靶基因特定FXRDNA反应元件结合从而调节靶基因的转录，参与糖、脂代谢的调控，是重要的能量调节器。初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR最有效的配体，次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR。目前还有合成FXR配体(如6-ECDCA、GW4064等)，其与FXR结合力比天然配体强数倍。FXR的主要靶基因包括胆盐输出泵(BSEP)、胆酸结合蛋白(IBABP)和小异源二聚体伴侣受体(SHP)等，FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达。但如胆固醇7α羟化酶(CYP7α1)等主要FXR调控基因的启动子序列中没有典型FXR结合反应序列，FXR则是间接通过诱导转录抑制因子SHP表达，然后SHP与CYP7α1启动子肝受体同源物(LRH-1)形成抑制性复合物，从而阻断CYP7α1和其它LRH-1靶基因转录。由于FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的重要作用，这将使其和肝脏相关疾病关系日益受到关注。寻找FXR新型激动剂成了治疗包括胆汁淤积综合症等肝脏疾病的研究热点，6-乙炔鹅脱氧胆酸(奥贝胆酸)作为治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)已经完成III期临床试验，最早将于2015年上市，而且该化合物在非酒精性脂肪性肝炎患者中也表现出令人满意的治疗效果。FXR激动剂既可以通过刺激胆盐输出泵(BSEP)增加胆汁酸依赖性胆流和也可以刺激MRP2增加非胆汁酸依赖性胆流以减轻胆汁淤积。FXR有望成为筛选治疗包括胆汁淤积性疾病和非酒精性脂肪性肝炎等其它代谢疾病的新的药物靶点。不仅如此，目前的研究已经表明，FXR激动剂可能在以下疾病中具有治疗和研究价值，包括动脉粥样硬化，胆汁酸紊乱引起的胆汁淤积性疾病、肝纤维化、肝硬化，癌症等(见表1)。表1.FXR激动剂可以对治疗有所帮助的疾病
技术实现思路
专利技术人在研究过程中发现一类具有式(I)结构的化合物。该类化合物对FXR活性具有明显地激动作用，可以用来治疗用于治疗FXR介导的疾病，包括心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、高胆甾醇血、高血脂慢性肝炎疾病、慢性肝病、胃肠疾病、肾病、心血管疾病、代谢疾病、癌症(例如结直肠癌)或神经迹象如中风等疾病，具有广泛医学应用，有望开发成新一代FXR调控剂。本专利技术一方面提供了一种具有如下式(I)结构的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中，X选自S或O；Y选自CR6或N；Z选自CR6、N或NO；Ar选自C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代，再任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R选自C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R7选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰氨基；R8选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；R9选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；R10、R11各自独立的选自氢、氘、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：

【技术特征摘要】
2016.01.26 CN 201610050773X1.式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中，X选自S或O；Y选自CR6或N；Z选自CR6、N或NO；Ar选自C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代，再任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R选自C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R7选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰氨基；R8选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；R9选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；R10、R11各自独立的选自氢、氘、羟基、氨基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C1-8烷酰基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、乙酰氨基、叠氮基、磺酰基、甲磺酰基、C1-8烷基、三氟甲基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、氨基、单C1-8烷基氨基或二C1-8烷基氨基的取代基所取代；m为0、1或2；r为0、1或2。2.根据权利要求1所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Y选自CR6；Ar选自选自C6-10芳基或6-10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代，再任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-O-C(O)R9、-C0-8-NR10R11、-C0-8-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R选自C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR7、-C0-8-O-R8、-C0-8-C(O...

【专利技术属性】
技术研发人员：何剑林，包如迪，李元念，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31