不对称脲及其医学应用制造技术

本发明专利技术涉及不对称脲及其医学应用。公开了用于预防和/或治疗病理生理上由食欲刺激素受体介导的疾病的化合物、组合物和方法。该化合物具有通式(I)。

Asymmetric urea and its medical applications

The present invention relates to asymmetric urea and its medical applications. Compounds, compositions, and methods are disclosed for the prevention and / or treatment of diseases mediated by appetite hormone receptor mediated by pathology. The compound has a general formula (I).

【技术实现步骤摘要】
不对称脲及其医学应用本申请是申请日为2012年02月23日、申请号为201280008805.X、名称为“不对称脲及其医学应用”的专利技术申请的分案。相关申请的交叉引用本申请基于35U.S.C.§365(b)要求2011年2月25日提交的PCT申请No.PCT/CN2011/000298和基于35U.S.C.§119(e)要求2011年3月22日提交的美国临时申请No.61/466,070的优先权。PCT申请No.PCT/CN2011/000298和美国申请No.61/466,070的内容在此通过参考引用全文并入本申请。专利
本专利技术涉及基于不对称脲的新化合物及其医学应用，特别是在治疗由食欲刺激素(ghrelin)受体调控的医学疾病状态中的应用。背景生长激素促分泌素受体(GHS-R)调节多种生理过程，包括生长激素(GH)释放、代谢和食欲。食欲刺激素是其内源性配体，是主要由胃中的内分泌细胞产生的一种循环激素。食欲刺激素是28个氨基酸的肽，具有生物活性所需的酰基侧链(Kojimaetal.,Nature,402,656-660,1999)。食欲刺激素在中枢和外周给药时都显示出刺激生长激素(GH)释放和增加食物摄入(Wrenetal.,Endocrinology,141,4325-4328,2000)。在人禁食和开始重新进食时，食欲刺激素的内源水平增高(Cummingsetal.,Diabetes,50,1714-1719,2001)。食欲刺激素在维持长期能量平衡和食欲调节中似乎也起作用。对啮齿动物长期施用食欲刺激素导致不依赖生长激素分泌的饮食过度和体重增加(Tschopetal.,Nature,407,908-913,2000)。循环的食欲刺激素水平由于长期进食过度而降低，由于和厌食或锻炼有关的长期能量负平衡而增高。肥胖的人由于身体在减少热量摄入方面的生理响应，血浆食欲刺激素水平一般较低(Tschopetal.,Diabetes,50,707-709,2001)。静脉内给予食欲刺激素对于刺激人的食物摄取有效。近来的研究表明，与盐水对照物相比，输注食欲刺激素引起自助餐食物摄入增加28％(Wrenetal.,JClinEndocrinologyandMetabolism,86,5992,2001)。根据以上的实验证据，已提议将调控食欲刺激素受体活性的化合物用于预防和/或治疗与食欲刺激素受体生理学有关的病症。例如，食欲刺激素受体的拮抗剂可以降低食欲，减少食物摄入，引起减重和治疗肥胖，而不会影响或降低循环的生长激素水平。另一方面，食欲刺激素受体的激动剂可用于刺激食物摄入，从而可用于治疗进食障碍，例如神经性厌食症，或用于治疗由癌症、AIDS或慢性阻塞性肺病(COPD)引起的恶病质。食欲刺激素激动剂还可作为胃动力药使用，能够通过增加小肠中收缩的频率或使其更强来增强胃肠能动性，而不会破坏其节律。胃动力药被用来缓解胃肠症状，例如腹部不适、胃气胀、便秘、胃灼热、恶心和呕吐，并被用来治疗多种胃肠障碍，包括但不限于，肠易激综合征、胃炎、胃酸倒流病、胃轻瘫和功能性消化不良。另外，调控食欲刺激素受体活性的化合物还能用来预防或治疗与物质滥用，例如酒精或药物(例如安非他明、巴比妥酸盐、苯并二氮杂可卡因、甲喹酮和阿片类)滥用相关的疾病，所述的物质滥用指的是对于某种不认为是依赖性的物质的适应不良使用模式。文献中已报道了许多对食欲刺激素受体起作用的化合物。例如，YIL-781是Bayer公司的一种小分子食欲刺激素受体拮抗剂，据说其改善葡萄糖耐量、抑制食欲和促进减重(Esleretal.,Endocrinology148(11):5175-5185)；LY444711是Lilly公司的一种口服活性食欲刺激素受体激动剂，据说其通过刺激食物消耗和节约脂肪利用而诱发肥胖症(Bioorg.&Med.Chem.Lett.,2004,14,5873-5876)；阿拉莫林(Anamorelin)是HelsinnTherapeutics的一种可口服使用的食欲刺激素受体小分子激动剂，正处在用于治疗癌症患者的厌食症和恶病质的临床试验中。其它的小分子食欲刺激素受体调节剂可以在WO2008/092681、US2009/0253673、WO2008/148853、WO2008/148856、US2007/0270473和US2009/0186870中查到。根据上述，希望能发现以更高的效力和更小的不良副反应调节食欲刺激素受体活性的新化合物。概述根据上述，本专利技术人研发了一类新的特别适合调节食欲刺激素受体且具有通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或加合物：其中R和R1-R14如本文中的定义。式(I)化合物也称作不对称脲，特别用于预防和/或治疗在病理生理学上与受试者中的食欲刺激素受体有关的疾病。因此，在另一实施方案中，本专利技术提供了治疗由食欲刺激素受体介导的疾病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或加合物。还公开了用于预防和/或治疗在病理生理学上与受试者中的食欲刺激素受体有关的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或加合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。详述在公开和描述本专利技术化合物、组合物、制品、装置和/或方法之前，应当了解，除非另外说明，它们不限于特定的合成方法或特定的治疗方法，或除非另外说明，它们不限于特定的试剂，其本身当然可以变化。还应清楚，本文中使用的术语只是为了描述具体的实施方案，而不是打算加以限制。材料A.化合物公开了式(I)代表的化合物及其药学上可接受的盐或加合物：其中：R选自：芳基，芳烷基，碳环，杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基和杂芳基烷基，其任选被一个或多个独立的R103取代基取代；R1选自：氢，羟基，羟烷基，氨基，烷基，烯基，环烷基，卤素，烷氧基，烷氧基烷基，-C(O)R101，-C(O)OR101，芳基，芳烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基和杂芳基烷基，其各自任选独立地被一个或多个独立的R103取代基取代；R2是氢或者R1和R2与连接它们的原子一起形成稠合或非稠合的单环、双环或三环杂环或碳环，其任选独立地被一个或多个R103取代基取代；R3选自：氢，烷基，烯基，环烷基，芳基，芳烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-C(O)R101，-C(O)OR101，-C(O)NR101R102，-S(O)2R102，-SR101和-S(O)2NR101R102，其任选地被一个或多个独立的R103取代基取代；R4选自：烷基，烯基，环烷基，芳基，芳烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-OR103，NR101R102，-C(O)R101，-C(O)OR101，-C(O)NR101R102，-烷基NR101R102，-S(O)2R102，-SR101和-S(O)2NR101R102，其任选地被一个或多个独立的R103取代基取代；或者R3和R4与连接R3和R4的原子一起形成稠合或非稠合的单环、双环或三环杂环或碳环，其任选独立地被一个或者多个R103取代基取代；R5选自烷基，烯基，环烷基，芳基，芳烷基，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，氧化物(＝O)，-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
2011.03.22 US 61/466,070;2011.02.25 CN PCT/CN2011/1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R是芳基，其任选被氢、卤素或烷氧基取代；R1选自：羟烷基、烷基，环烷基和芳基烷基，其各自任选独立地被芳基或烷氧基芳基取代；R2是氢；R3是氢；R4选自：烷基、环烷基、芳基烷基、羟基和烷氧基；R5是烷基；代表R或S构型；且R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地是氢或烷基。2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R是苯基或萘，其任选独立地被1-6个独立选自氢、氯、氟、溴、甲氧基和乙氧基的取代基取代。3.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自：羟烷基和芳基烷基。4.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自：甲基、-CH2OH和-CH2-O-CH2-苯基。5.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是甲基或乙基。6.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是甲基。7.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8和R9各自独立地是氢、甲基或乙基。8.选自如下的化合物，或其药学上可接受的盐3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-甲基-1-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)脲(GA23)或其药学上可接受的盐；1-羟基-3-(1-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA168)或其药学上可接受的盐；(R)-1-羟基-3-(1-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA169)或其药学上可接受的盐；(S)-1-羟基-3-(1-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA170)或其药学上可接受的盐；3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA180)或其药学上可接受的盐；(R)-3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA181)或其药学上可接受的盐；或(S)-3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA182)或其药学上可接受的盐。9.(R)-1-羟基-3-(1-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA169)或其药学上可接受的盐。10.(S)-1-羟基-3-(1-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA170)或其药学上可接受的盐。11.(R)-3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA181)或其药学上可接受的盐。12.(S)-3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(GA182)或其药学上可接受的盐。13.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗受试者的药物中的用途，其中所述受试者患有病理生理上受食欲刺激素受体调节的疾病。14.权利要求13的用途，其中所述疾病是超重、进食障碍、代谢障碍、癌症引起的恶病质、充血性心力衰竭、由于老化或AIDS造成的消瘦、慢性肝衰竭、慢性阻塞性肺病、胃肠疾病或物质滥用。15.权利要求14...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·加西亚鲁比奥，C·皮特拉，C·朱利亚诺，Z·李，
申请(专利权)人：赫尔辛卫生保健公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH