预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途制造技术

公开了癌症生物标志及其使用方法。

Biomarkers for predicting therapeutic response to chimeric antigen receptor therapies and uses thereof

Cancer biomarkers and methods of use are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途本申请要求2014年10月8日提交的美国序列号62/061,553和2015年4月8日提交的美国序列号62/144,682的优先权，其全部内容通过引用并入本文。序列表本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且通过引用将其整体并入本文。所述的ASCII拷贝于2015年10月7日创建，命名为N2067-7057WO_SL.txt，大小为219,221字节。
本专利技术涉及癌症生物标志及其用途。
技术介绍
许多患有B细胞恶性肿瘤的患者通过标准治疗无法治愈。此外，传统治疗方案往往具有严重的副作用。在癌症免疫治疗方面已经做了尝试，但是几个障碍使得临床有效性的目标难以实现。虽然已经鉴定了数百种所谓的肿瘤抗原，但它们通常来源于自身，因此其免疫原性差。此外，肿瘤使用几种机制来使自己对免疫攻击的起始和传播具有敌意。使用嵌合抗原受体(CAR)修饰的自体T细胞(CART)疗法的最新发展在利用免疫系统的力量治疗B细胞恶性肿瘤和其他癌症中显示出有希望的结果，所述疗法依赖于将T细胞重定向到癌细胞如B细胞恶性肿瘤上的合适的细胞表面分子(参见，例如，Sadelainetal.,CANCERDISCOVERY3:388-398(2013))。例如，结合CD19(即“CTL019”)的CART的临床结果已经在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者和儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中建立完全缓解方面显示出希望(参见例如Kalosetal.,SCITRANSLMED3:95ra73(2011),Porteretal.,NEJM365:725-733(2011),Gruppetal.,NEJM368:1509-1518(2013))。除了遗传修饰的T细胞上的嵌合抗原受体识别和破坏靶细胞的能力之外，成功的治疗性T细胞疗法需要具有增殖，随着时间的推移而持续存在，并进一步监测白血病细胞逃逸的能力。T细胞的变异表型状态，无论是处于无能，抑制或衰竭状态，都会对CAR转化的T细胞的功效产生影响。为了有效，CAR转化的患者T细胞需要保持并保持响应于CAR抗原而增殖的能力。因此，需要一种使用生物标志用于与CAR表达细胞(例如，T细胞，NK细胞)疗法差别诊断和治疗癌症有关的方法。特别地，在具有血液癌症(例如CLL和ALL)的受试者中对于CAR表达细胞疗法(例如用CTL019或其他CD19CAR表达细胞的CAR表达细胞疗法)的治疗应答的有效预测子存在未满足的需求。专利技术概述本公开内容涉及与癌症(例如，血液癌症如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和急性淋巴细胞白血病(ALL))临床相关的分析物，分析物谱或标志(例如，基因表达，流式细胞术和/或蛋白质表达谱)的鉴定和用途。在一些实施方案中，本公开提供了基因的身份，其在转录和蛋白质水平上的表达与CLL和ALL进展相关，例如作为预测对嵌合抗原受体(CAR)表达细胞疗法(例如，包含表达与CD19结合的CAR的细胞(例如，免疫效应细胞或细胞群)(本文中也称为“CAR19”或“CD19CAR”表达细胞)的疗法)的应答的方式。在某些实施方案中，评估了CD19CAR表达细胞基因集特征中的一种或多种，表1A，表1B，表7A，表7B，表8，表9，表10，表14，表15，表16(例如CCL20，IL-17a和/或IL-6)，表17，表18，表20中列出的生物标志，CD27生物标志，CD45RO生物标志，PD-1生物标志，LAG-3生物标志，TIM-3生物标志，IL2RA生物标志，IL21生物标志，CD4生物标志，CD8生物标志，TH1+辅助T细胞基因集特征，TH2+辅助T细胞基因集特征，记忆T细胞(例如，CD8+记忆T细胞，例如初始T细胞(TN)，例如，记忆干细胞(TSCM)，例如，中央记忆T细胞(TCM)，例如，效应记忆T细胞(TEM))基因集特征及其组合。这些基因表达谱可以应用于癌症的诊断和/或预后，例如血液癌症如CLL和ALL，并且特别可用于预测在诊断患有癌症(例如诸如CLL或ALL的血液癌症)的受试者中，受试者是否有利地应答CAR疗法(例如，如本文所述的CD19CAR疗法，例如CTL019疗法)。与现有预后方法中使用的临床参数或生物化学标志相比，本文公开的基因的表达谱构成了血液癌症进展(例如，CLL和ALL进展)的更稳健的特征，并提供了选择适当的治疗方案的更可靠的非主观基础。除此之外，本公开提供了新的基因特征(例如在转录和蛋白质水平)及其使用方法，其预测例如在癌症，例如血液癌症如CLL和ALL中受试者对表达CAR,例如CD19CAR的细胞(例如，CD19CAR-表达细胞，例如本文所述的T细胞，NK细胞，例如CTL019)疗法的应答。本公开至少部分地表明，例如在转录和蛋白质水平上的表达谱和基因特征可用于区分在癌症(例如，诸如CLL和ALL的血液癌症)中对包含CAR表达细胞(例如，表达CAR的免疫效应细胞，例如T细胞或NK细胞)(也在本文中称为“CAR表达细胞疗法”)的疗法的应答者，部分应答者，非应答者，复发者或非复发者。在一个实施方案中，CAR表达细胞是CD19CAR表达细胞。在一个实施方案中，该疗法是CTL019疗法。在实施方案中，本文公开的表达谱和基因特征在癌症(例如，血液癌症如CLL和ALL)中区分表达CAR(或CD19CAR)的细胞应答者，表达CAR(或CD19CAR)的细胞部分应答者或表达CAR(或CD19CAR)的细胞非应答者(例如，CTL019应答者，CTL019部分应答者和CTL019非应答者)；或表达CAR(或CD19CAR)的细胞复发者或表达CAR(或CD19CAR)的细胞非复发者(例如，CTL019-复发者或CTL019-复发者)。本公开包括鉴定预测受试者对CAR表达细胞疗法，例如CD19CAR表达细胞疗法如CTL019的应答的新基因特征。因此，本文公开了用于鉴定，评估和/或治疗患有癌症的受试者的方法，系统，组合物和试剂盒。示例性的癌症包括但不限于B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)，T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，B细胞前髓细胞性白血病，母细胞性浆细胞样树突状细胞瘤，伯基特淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡淋巴瘤，毛细胞白血病，小细胞或大细胞滤泡淋巴瘤，恶性淋巴增生性病症，MALT淋巴瘤，套细胞淋巴瘤(MCL)，边缘区淋巴瘤，多发性骨髓瘤，骨髓发育不良和骨髓增生异常综合征，非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤(HL)，浆母细胞淋巴瘤，浆细胞样树突状细胞肿瘤和瓦尔登斯特隆巨球蛋白血症。在一个实施方案中，癌症是ALL。在另一个实施方案中，癌症是CLL。在一个实施方案中，癌症与CD19表达相关。因此，一方面，本专利技术的特征在于评估患有癌症例如血液癌症的受试者的方法。该方法包括获得受试着对包含CAR表达细胞(例如，多个(例如，群体)CAR(例如CAR19-)表达细胞)的疗法的应答者或复发者状态的值(例如，如本文所述的应答者或复发者状态的值)，其中所述值指示受试者对CAR表达细胞疗法的应答性或复发状态。在相关方面，本专利技术的特征在于评估或监测患有癌症例如血液癌症的本文档来自技高网...

【技术保护点】
评估患有癌症的受试者，例如评估或监测患有癌症的受试者中CAR表达细胞疗法的有效性的方法，其包括:为所述受试者获得对包含CAR表达细胞群体(例如，CAR19表达细胞群体)的疗法的应答者或者复发者状态的值，其中所述应答者或复发者状态的值包括测量以下一项，两项，三项，四项，五项，六项，七项，或更多(全部)项:(i)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中例如CD4+或CD8+T细胞群中CD27和/或CD45RO‑(例如，CD27+CD45RO‑)免疫效应细胞的水平或活性；(ii)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中静息的TEFF细胞，静息的TREG细胞，较年轻的T细胞(例如较年轻的CD4或CD8细胞或γ/δT细胞)，或早期记忆T细胞或其组合的一种，两种，三种或更多种(例如，全部)的水平或活性；(iii)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中活化的TEFF细胞，活化的TREG细胞，较老T细胞(例如较老的CD4或CD8细胞)或晚期记忆T细胞或其组合的一种，两种，三种或更多种(例如，全部)的水平或活性；(iv)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中免疫细胞耗尽标志例如一种，两种或更多种免疫检查点抑制剂(例如，PD‑1，TIM‑3和/或LAG‑3)的水平或活性；(v)表1A，表1B，表7A，表7B，表8，表9，表10，表14(例如CCL20，IL‑17a和/或IL‑6)，表16，表17，表18，表20，图2B，PD‑1，LAG‑3，TIM‑3，CD57，CD27，CD122，CD62L，KLRG1或CD19CAR表达细胞基因集特征中列出的一种，两种，三种，四种，五种，十种，二十种或更多种生物标志的水平或活性；(vi)CAR表达细胞产物样品,例如CAR19表达细胞产物样品(例如，CTL019)中的细胞因子水平或活性(例如，细胞因子所有组成成分的质量)，其中细胞因子选自表16中所列细胞因子的一种，两种，三种，四种，五种或更多种(或全部)；(vii)制造的CAR表达细胞产物样品中CAR表达细胞的转导效率；或(viii)样品(例如，单采血液成分术样品或CAR表达细胞产物样品，例如CAR19表达细胞产物样品(例如，CTL019))中CD27+PD‑1‑细胞的量，例如大于或等于1x10...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.08 US 62/061,553;2015.04.08 US 62/144,6821.评估患有癌症的受试者，例如评估或监测患有癌症的受试者中CAR表达细胞疗法的有效性的方法，其包括:为所述受试者获得对包含CAR表达细胞群体(例如，CAR19表达细胞群体)的疗法的应答者或者复发者状态的值，其中所述应答者或复发者状态的值包括测量以下一项，两项，三项，四项，五项，六项，七项，或更多(全部)项:(i)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中例如CD4+或CD8+T细胞群中CD27和/或CD45RO-(例如，CD27+CD45RO-)免疫效应细胞的水平或活性；(ii)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中静息的TEFF细胞，静息的TREG细胞，较年轻的T细胞(例如较年轻的CD4或CD8细胞或γ/δT细胞)，或早期记忆T细胞或其组合的一种，两种，三种或更多种(例如，全部)的水平或活性；(iii)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中活化的TEFF细胞，活化的TREG细胞，较老T细胞(例如较老的CD4或CD8细胞)或晚期记忆T细胞或其组合的一种，两种，三种或更多种(例如，全部)的水平或活性；(iv)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中免疫细胞耗尽标志例如一种，两种或更多种免疫检查点抑制剂(例如，PD-1，TIM-3和/或LAG-3)的水平或活性；(v)表1A，表1B，表7A，表7B，表8，表9，表10，表14(例如CCL20，IL-17a和/或IL-6)，表16，表17，表18，表20，图2B，PD-1，LAG-3，TIM-3，CD57，CD27，CD122，CD62L，KLRG1或CD19CAR表达细胞基因集特征中列出的一种，两种，三种，四种，五种，十种，二十种或更多种生物标志的水平或活性；(vi)CAR表达细胞产物样品,例如CAR19表达细胞产物样品(例如，CTL019)中的细胞因子水平或活性(例如，细胞因子所有组成成分的质量)，其中细胞因子选自表16中所列细胞因子的一种，两种，三种，四种，五种或更多种(或全部)；(vii)制造的CAR表达细胞产物样品中CAR表达细胞的转导效率；或(viii)样品(例如，单采血液成分术样品或CAR表达细胞产物样品，例如CAR19表达细胞产物样品(例如，CTL019))中CD27+PD-1-细胞的量，例如大于或等于1x107个细胞的量,其中所述值表示受试者对CAR表达细胞疗法的应答性或复发状态，从而评估所述受试者。2.根据权利要求1所述的方法，还包括进行以下的一项，二项，三项，四项，五项，六项，七项或更多项(例如全部):将受试者鉴定为完全应答者，部分应答者或非应答者，或复发者或非复发者；施用CAR表达细胞疗法；施用改变剂量的CAR表达细胞疗法；改变CAR表达细胞疗法的时间表或时间过程；对例如非应答者或部分应答者施用与CAR表达细胞疗法组合的额外的活性剂，例如检查点抑制剂，例如例如本文所述的检查点抑制剂；在用CAR表达细胞疗法治疗之前，向非应答者或部分应答者施用增加受试者中较年轻T细胞数量的疗法；例如，对于被鉴定为非应答者或部分应答者的受试者，改变CAR表达细胞疗法的制造方法，例如在引入编码CAR的核酸之前富集较年轻的T细胞，或增加转导效率；在注入患者体内之前，修饰CAR表达细胞产物；调整CAR表达细胞输注剂量以实现临床疗效；例如对于非应答者或部分应答者或复发者，施用替代疗法；例如对于非应答者或部分应答者，施用替代疗法，例如特定癌症类型的护理标准；或如果受试者是或被鉴定为非应答者或复发者，例如通过CD25消耗，施用环磷酰胺，抗GITR抗体，mTOR抑制剂或其组合，减少TREG细胞群体和/或TREG基因特征。3.一种CAR表达细胞疗法，用于治疗已被鉴定为对包含CAR表达细胞群体(例如，表达CAR19的细胞群体)的疗法应答的受试者(例如，被鉴定为完全应答者，部分应答者或非复发者)，其中所述鉴定包括以下的一项，二项，三项，四项，五项，六项，七项或更多项(全部)的度量:(i)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中例如CD4+或CD8+T细胞群中CD27和/或CD45RO-(例如，CD27+CD45RO-)免疫效应细胞的水平或活性；(ii)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中静息的TEFF细胞，静息的TREG细胞，较年轻的T细胞(例如较年轻的CD4或CD8细胞或γ/δ细胞)，或早期记忆T细胞或其组合的一种，两种，三种或更多种(例如，全部)的水平或活性；(iii)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中活化的TEFF细胞，活化的TREG细胞，较老T细胞(例如较老的CD4或CD8细胞)或晚期记忆T细胞或其组合的一种，两种，三种或更多种(例如，全部)的水平或活性；(iv)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中免疫细胞耗尽标志，例如一种，两种或更多种免疫检查点抑制剂(例如，PD-1，TIM-3和/或LAG-3)的水平或活性；(v)表1A，表1B，表7A，表7B，表8，表9，表10，表14(例如CCL20，IL-17a和/或IL-6)，表16，表17，表18，表20，图2B，PD-1，LAG-3，TIM-3，CD57，CD27，CD122，CD62L，KLRG1或CD19CAR表达细胞基因集特征中列出的一种，两种，三种，四种，五种，十种，二十种或更多种生物标志的水平或活性；(vi)CAR表达细胞产物样品,例如CAR19表达细胞产物样品(例如，CTL019)中的细胞因子水平或活性(例如，细胞因子所有组成成分的质量)，其中所述细胞因子选自表16中所列细胞因子的一种，两种，三种，四种，五种或更多种(或全部)；或(vii)制造的CAR表达细胞产物样品中CAR表达细胞的转导效率；或(viii)样品(例如，单采血液成分术样品或CAR表达细胞产物样品，例如CAR19表达细胞产物样品(例如，CTL019))中CD27+PD-1-细胞的量，例如大于或等于1x107个细胞的量。4.一种治疗患有癌症的受试者的方法，包括:如果受试者被鉴定为应答包含CAR表达细胞群体(例如，表达CAR19的细胞群体)的疗法(例如，被鉴定为完全应答者，部分应答者或非复发者)，则向受试者施用治疗有效剂量的CAR表达细胞疗法，其中所述鉴定包括以下的一种，二种，三种，四种，五种，六种，七种或更多种(全部)的度量:(i)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中例如CD4+或CD8+T细胞群中CD27和/或CD45RO-(例如，CD27+CD45RO-)免疫效应细胞的水平或活性；(ii)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中静息的TEFF细胞，静息的TREG细胞，较年轻的T细胞(例如较年轻的CD4或CD8细胞或γ/δ细胞)，或早期记忆T细胞或其组合的一种，两种，三种或更多种(例如，全部)的水平或活性；(iii)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中活化的TEFF细胞，活化的TREG细胞，较老T细胞(例如较老的CD4或CD8细胞)或晚期记忆T细胞或其组合的一种，两种，三种或更多种(例如，全部)的水平或活性；(iv)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中免疫细胞耗尽标志，例如一种，两种或更多种免疫检查点抑制剂(例如，PD-1，TIM-3和/或LAG-3)的水平或活性；(v)表1A，表1B，表7A，表7B，表8，表9，表10，表14(例如CCL20，IL-17a和/或IL-6)，表16，表17，表18，表20，图2B，PD-1，LAG-3，TIM-3，CD57，CD27，CD122，CD62L，KLRG1或CD19CAR表达细胞基因集特征中列出的一种，两种，三种，四种，五种，十种，二十种或更多种生物标志的水平或活性；(vi)CAR表达细胞产物样品,例如CAR19表达细胞产物样品(例如，CTL019)中的细胞因子水平或活性(例如，细胞因子所有组成成分的质量)，其中所述细胞因子选自表16中所列细胞因子的一种，两种，三种，四种，五种或更多(或全部)；或(vii)制造的CAR表达细胞产物样品中CAR表达细胞的转导效率；或(viii)样品(例如，单采血液成分术样品或CAR表达细胞产物样品，例如CAR19表达细胞产物样品(例如，CTL019))中CD27+PD-1-细胞的量，例如大于或等于1x107个细胞的量,从而治疗所述受试者。5.一种治疗受试者中的癌症的方法，包括:为所述受试者获得对于包含CAR表达细胞群体(例如，CAR19+细胞群体)的疗法的应答者或复发者状态的值，其中所述应答者或复发者状态的值包括以下一项，二项，三项，四项，五项，六项，七项，或更多项(全部)的度量:(i)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中例如CD4+或CD8+T细胞群中CD27和/或CD45RO-(例如，CD27+CD45RO-)免疫效应细胞的水平或活性；(ii)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中静息的TEFF细胞，静息的TREG细胞，较年轻的T细胞(例如较年轻的CD4或CD8细胞或γ/δ细胞)，或早期记忆T细胞或其组合的一种，两种，三种或更多种(例如，全部)的水平或活性；(iii)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中活化的TEFF细胞，活化的TREG细胞，较老T细胞(例如较老的CD4或CD8细胞)或晚期记忆T细胞或其组合的一种，两种，三种或更多种(例如，全部)的水平或活性；(iv)样品(例如，单采血液成分术样品或制造的CAR表达细胞产物样品)中免疫细胞耗尽标志，例如一种，两种或更多种免疫检查点抑制剂(例如，PD-1，TIM-3和/或LAG-3)的水平或活性；(v)表1A，表1B，表7A，表7B，表8，表9，表10，表14(例如CCL20，IL-17a和/或IL-6)，表16，表17，表18，表20，图2B，PD-1，LAG-3，TIM-3，CD57，CD27，CD122，CD62L，KLRG1或CD19CAR表达细胞基因集特征中列出的一种，两种，三种，四种，五种，十种，二十种或更多种生物标志的水平或活性；(vi)CAR表达细胞产物样品,例如CAR19表达细胞产物样品(例如，CTL019)中的细胞因子水平或活性(例如，细胞因子所有组成成分的质量)，其中所述细胞因子选自表16中所列细胞因子的一种，两种，三种，四种，五种或更多种(或全部)；或(vii)制造的CAR表达细胞产物样品中CAR表达细胞的转导效率；或(viii)样品(例如，单采血液成分术样品或CAR表达细胞产物样品，例如CAR19表达细胞产物样品(例如，CTL019))中CD27+PD-1-细胞的量，例如大于或等于1x107个细胞的量,和响应于所述值，进行以下的一个，二个，三个，四个，五个，六个，七个或更多个(例如全部):将受试者鉴定为完全应答者，部分应答者或非应答者，或复发者或非复发者；例如对应答者或非复发者施用CAR表达细胞疗法；施用改变剂量的CAR表达细胞疗法；改变CAR表达细胞疗法的时间表或时间过程；对例如非应答者或部分应答者施用与CAR表达细胞疗法组合的额外的活性剂，例如检查点抑制剂，例如本文所述的检查点抑制剂；在用CAR表达细胞疗法治疗之前，向非应答者或部分应答者施用增加受试者中较年轻T细胞或初始T细胞数量的疗法；例如，对于被鉴定为非应答者或部分应答者的受试者，改变CAR表达细胞疗法的制造方法，例如在引入编码CAR的核酸之前富集较年轻的T细胞或初始T细胞，或增加转导效率；例如对于非应答者或部分应答者或复发者，施用替代疗法，例如特定癌症类型的护理标准；或如果受试者是或被鉴定为非应答者或复发者，例如通过消耗CD25或施用环磷酰胺，抗GITR抗体，mTOR抑制剂或其组合，减少TREG细胞群体和/或TREG基因特征。6.权利要求1-5中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中所述CAR表达细胞疗法包含多个CAR表达免疫效应细胞。7.权利要求1-6中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中所述CAR表达细胞疗法是CAR19疗法(例如，CTL019疗法)。8.权利要求1-7中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中所述(i)-(viii)中一个或多个的度量从获自所述受试者的单采血液成分术样品中获得，其中任选地在输注或再输注前对所述单采血液成分术样品进行评估。9.权利要求1-7中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中所述(i)-(viii)中的一个或多个的度量从制造的CAR表达细胞产物样品，例如CAR19表达细胞产物样品(例如CTL019)获得，其中任选地在输注或再输注前对所述制造的CAR表达细胞产物进行评估。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中在接受CAR表达细胞疗法之前，期间或之后评估所述受试者。11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中所述癌症是血液癌症。12.权利要求11的方法或用于所述方法的组合物，其中所述血液癌症是ALL或CLL。13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中所述受试者是人类患者。14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其进一步包括基于(i)-(viii)中的一个或多个的度量将所述受试者鉴定为应答者(例如，完全或部分应答者)，非应答者，复发者或非复发者。15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中(i)-(viii)中的一个或多个的度量评估基因表达，流式细胞术或蛋白质表达中的一种或多种的谱。16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中使用指示样品中CD8+T细胞百分比的谱或特征来评估CD8+T细胞的水平或活性。17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中使用指示样品中CD27+CD45RO-免疫效应细胞百分比的谱图或特征来评估CD27+CD45RO-免疫效应细胞的水平或活性。18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中根据表1A，1B，3，4，5，6，7A，7B或图2B中列出的一种，二种，三种，四种，五种，十种，二十种，五十种，六十种，七十种，一百种或更多种的谱或基因特征评估水平或活性。19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中所述生物标志是表8中列出的分泌的或细胞表面生物标志。20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中应答者(例如，完全应答者)具有或被鉴定为与非应答者相比具有GZMK，PPF1BP2或初始T细胞的一种，两种或更多种(全部)的更高水平或活性。21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中与应答者相比，非应答者具有或被鉴定为具有IL22,IL-2RA,IL-21,IRF8,IL8,CCL17,CCL22,效应T细胞或调节性T细胞的一种，二种，三种，四种，五种，六种，七种或更多种(例如，全部)的更高水平或活性。22.根据权利要求1-20中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中与参考值，例如非应答者CD8+T细胞的百分比相比，完全应答者具有或被鉴定为具有更大，例如，统计学显著更大百分比的CD8+T细胞。23.根据权利要求1-20中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中与参考值，例如非应答者CD27+CD45RO-免疫效应细胞的数目相比，完全应答者具有或被鉴定为例如，在CD8+群体中具有更大百分比(例如7％或更多数目)的CD27+CD45RO-免疫效应细胞。24.根据权利要求1-20中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中与参考值，例如非应答者CD4+T细胞的百分比相比，完全应答者或部分应答者具有或被鉴定为具有更大，例如，统计学上显著更大百分比的CD4+T细胞。25.根据权利要求1-20中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中与参考值(例如，非应答者静息TEFF细胞，静息TEFF细胞，静息TREG细胞，较年轻的T细胞(例如较年轻的CD4或CD8细胞)，早期记忆T细胞数目相比，完全应答者具有或被鉴定为具有更大百分比的一种，两种，三种或更多(例如全部)静息TEFF细胞，静息TREG细胞，较年轻的T细胞(例如较年轻的CD4或CD8细胞，或γ/δ细胞)或早期记忆T细胞或其组合。26.根据权利要求1-20中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中与参考值，例如，应答者活化的TEFF细胞，活化的TREG细胞，较老的T细胞(例如较老的CD4或CD8细胞)，晚期记忆T细胞数目相比，非应答者具有或被鉴定为具有更高百分比的一种，两种，三种或更多种(例如全部)活化的TEFF细胞，活化的TREG细胞，较老的T细胞(例如较老的CD4或CD8细胞)，晚期记忆T细胞或其组合。27.根据权利要求1-20中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中非应答者具有或被鉴定为具有:与来自应答者的PD-1或LAG-3表达免疫效应细胞的百分比相比，更高百分比的表达PD-1或LAG-3的免疫效应细胞(例如CD4+T细胞和/或CD8+T细胞)(例如，表达CAR的CD4+细胞和/或CD8+T细胞)，或与CAR表达细胞疗法的应答者(例如，完全应答者)相比，在CAR表达细胞群体(例如，CAR19+细胞群体)中更高百分比的PD-1+/LAG-3+细胞，CAR表达细胞群体(例如，CAR19+细胞群体)中PD1+CAR+的耗尽表型和LAG3的共表达，或与应答者(例如，完全应答者)相比，CAR表达细胞群体(例如，CAR19+细胞群体)中更高百分比的PD-1+/TIM-3+细胞。28.根据权利要求1-20中任一项所述的方法或用于所述方法的组合物，其中部分应答者具有...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·贝多亚，H·比特，J·布罗格顿，C·多夫迈尔，A·加格，D·格拉斯，J·曼尼克，J·J·梅勒霍斯特，M·C·米伦，L·墨菲，E·奥兰多，N·威尔科克斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，宾夕法尼亚大学托管会，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH