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一种头孢菌素类化合物及其制备方法和用途技术

技术编号:15856362 阅读:82 留言:0更新日期:2017-07-22 14:23
本发明专利技术提供了一种头孢菌素类化合物及其制备方法和用途。本发明专利技术通过在7α位引入丙炔氧基、丁炔氧基或呋喃甲氧基,并选定合适的7β位和其它取代位基团,可以制备抗菌活性显著优于现有头孢菌素类药物的化合物。本发明专利技术所得化合物的结构式如式(Ⅰ)所示。本发明专利技术所得化合物具有十分优秀的抗菌活性,特别是对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌有很好的效果,其效果数倍于上市的头孢类药物;本发明专利技术头孢菌素类化合物的制备方法流程简单,效率高,在合成过程中避免了使用对环境不友好的化学试剂,且实验步骤操作简便,有利于工业大规模生产。

Cephalosporin compound, preparation method and application thereof

The present invention provides a cephalosporin compound, a preparation method and an application thereof. In the 7 bit alpha introduced propynoxy, butyne oxy or furan methoxy, and selected 7 beta and other substituted groups can compound preparation of antibacterial activity was significantly better than the existing cephalosporins. The structural formula of the compound obtained by the invention is shown in formula (I). The compound has excellent antibacterial activity, especially have a good effect on methicillin resistant Staphylococcus aureus, cephalosporins the effect of several times in the listing; the invention cephalosporin compounds preparation method has the advantages of simple process, high efficiency, in the synthesis process to avoid the use of chemical reagents is not friendly on the environment, and the steps of the experiment is easy to operate, is conducive to large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢菌素类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于药物
,具体涉及一种头孢菌素类化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
β-内酰胺类抗生素是一类品种最多、临床应用最广泛、疗效突出、安全性好的药物,主要包括青霉素类和头孢菌素类抗生素,是临床医生关注及新抗菌素药物开发的重要领域。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广等优点。通过药物化学原理探索研究发现,侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。目前,细菌耐药性成为了人们普遍关心的问题。细菌多次与药物接触后,对药物的敏感性减小甚至消失,致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。正是出于此原理,我们临床上不得扩大药物使用量,但随之带来的无疑是更强的耐药菌。耐药菌的出现增加了感染性疾病治愈的难度,并迫使人类寻找新的对抗微生物感染的方法。我国的耐药菌问题已变得十分突出。专利US4203982和论文“SYNTHESISANDANTIBACTERIALACTIVITYOF1-OXACEPHEMDERIVATIVES”为早期此类抗生素研究工作的代表。其在7α位为H或者甲氧基的情况下,通过对7β位取代基的筛选,获得了众多具有抗菌活性的化合物。该研发思路一直沿用至今,许多科研在此之下获得了成果,如申请号为201610238202.9的中国专利。然而,随着上述思路制备得到的药物的细菌耐药性越发严重,且新制备得到的药物的抗菌活性没有得到明显提高,使得本领域技术人员面临着继续沿着该思路筛选药物或者改变研发思路的艰难选择。申请号为201310373449.8的中国专利在转变研发思路方面进行了初步摸索,其主要的改变在于将7α位替换成乙氧基或者丙氧基。然而其没有明确的在抗菌活性方面的显著提高,因此并不能解决本领域所面临的细菌耐药性问题,甚至是多重细菌耐药性问题。WO2011103686A1通过对多个取代位点的取代基进行了研究之后,获得了能与美罗培南具有良好协同作用的抗生素。不过,对于本领域而言,研发能单独具有更好抗菌效果的新的化合物是更为迫切的。
技术实现思路
针对现有技术的缺点,本专利技术的目的之一在于提供一种头孢菌素类化合物,该化合物具有如下结构通式(Ⅰ):上述化合物(I)中,R1选自中的一种,R2选自丁炔基丙炔基呋喃基中的一种。优选的,所述R2为丙炔基所述R1为所得化合物为7α-丙炔氧基-7β-2-噻吩乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物1),其结构式为:或7α-丙炔氧基-7β-四氮唑乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物2),其结构式为:优选的,所述R2为呋喃基R1为所得化合物为7α-呋喃甲氧基-7β-2-噻吩乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物3),其结构式为:或7α-呋喃甲氧基-7β-[[3-甲基苯]硫乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物4),其结构式为:或7α-呋喃甲氧基-7β-[[2-甲基苯]硫乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物5),其结构式为:或7α-呋喃甲氧基-7β-[苄基硫乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物6),其结构式为:7α-呋喃甲氧基-7β-[[2-噻吩]硫乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物7),其结构式为:7α-呋喃甲氧基-7β-[[2-噻吩]硫乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物8),其结构式为:优选的,所述R2为丁炔基所述R1为所得化合物为7α-丁炔氧基-7β-[[(2,4-二甲基苯)硫]乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物9),其结构式为:或7α-丁炔氧基-7β-[[(3-甲基苯)硫]乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物10),其结构式为:或7α-丁炔氧基-7β-[[(2-甲基苯)硫]乙酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物11),其结构式为:或7α-丁炔氧基-7β-[丙烯硫乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物12),其结构式为:或7α-丁炔氧基-7β-[丙酸甲酯基硫乙酰氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]头孢烷酸(化合物13),其结构式为:本专利技术在现有的研究之上,另辟蹊径,通过将7α位取代基替换为丙炔氧基、丁炔氧基或呋喃甲氧基的不饱和侧链之后,发现所得化合物具有非常好的抗菌活性,其对于金黄色葡萄球菌的抗菌效果十分优秀,部分显著的优于现有抗生素拉氧头孢(7α位为甲氧基)。特别的,所得化合物对于甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌也有着非常好的抗菌效果。本领域人员容易理解,本专利技术在制备头孢菌素类抗菌素领域开辟了一种新的研究思路,通过在7α位引入丙炔氧基、丁炔氧基或呋喃甲氧基,并选定合适的7β位和其它取代位基团,可以制备抗菌活性显著优于现有头孢菌素类药物的化合物。本专利技术的另一个目的在于提供制备上述头孢菌素类化合物的方法,该方法包括如下步骤:(1)将如下结构(II)的原料化合物在-10℃~10℃的温度下溶于有机溶剂,得到溶液;(2)在缚酸剂作用下,将步骤(1)所得溶液与丙炔醇、呋喃甲醇或2-丁炔醇反应,并在0℃搅拌析晶分别得到中间体(III-a)、(III-b)或(III-c);(3)将所得中间体(III-a)、(III-b)或(III-c)通过杰拉德试剂脱保护、偶联后用苯甲醚/三氟乙酸脱去二苯甲基保护基后制得所述的头孢菌素类化合物。所述有机溶剂包括甲醇,乙醇,丙醇,四氢呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、多卤代脂肪族的碳氢化合物中的至少一种。步骤(2)所述的缚酸剂包括DMAP、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、NaHCO3,K2CO3、Na2CO3、CH3ONa、CH3CH2ONa、叔丁醇钾中的至少一种。所述中间体(III-a)、(III-b)或(III-c)通过杰拉德试剂脱保护后得到中间体(IV-a),(IV-b)或(IV-c):所述偶联为:将所述中间体(IV-a),(IV-b)或(IV-c)与相应的酰氯或者酰溴反应得中间体(V):其中,R1选自中的一种,R2选自丁炔基丙炔基呋喃基中的一种。本专利技术的另一个目的在于提供一种头孢菌素类药物,该药物包含具有如式(Ⅰ)结构式的化合物或其盐和药学上可接受的辅料其中,R1选自中的一种,R2选自丁炔基丙炔基呋喃基中的一种。本专利技术另一个目的在于提供上述头孢菌素类化合物在制备预防或治疗由革兰阳性菌或革兰阴性菌引起的传染病药物方面的用途。本专利技术的有益效果:(1)本专利技术所得化合物具有十分优秀的抗菌活性,特别是对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌有很好的效果,其效果数倍于上市的头孢类药物;(2)本专利技术头孢菌素类化合物的制备方法流程简单,效率高,在合成过程中避免了使用对环境不友好的化学试剂,且实验步骤操作简便,有利于工业大规模生产。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进行具体描述,有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本专利技术进行进一步的说明,不能理解为对本专利技术保护范围的限制,该领本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种头孢菌素类化合物,其特征在于,所述化合物具有如下结构通式(Ⅰ):

【技术特征摘要】
1.一种头孢菌素类化合物,其特征在于,所述化合物具有如下结构通式(Ⅰ):上述化合物(I)中,R1选自中的一种,R2选自丁炔基丙炔基呋喃基中的一种。2.根据权利要求1所述的头孢菌素类化合物,其特征在于,所述R2为丙炔基所述R1为3.根据权利要求1所述的头孢菌素类化合物,其特征在于,所述R2为呋喃基所述R1为4.根据权利要求1所述的头孢菌素类化合物,其特征在于,所述R2为丁炔基所述R1为5.制备权利要求1-4任一项所述头孢菌素类化合物的方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:(1)将如下结构(II)的原料化合物在-10℃~10℃的温度下溶于有机溶剂,得到溶液;(2)在缚酸剂作用下,将步骤(1)所得溶液与丙炔醇、呋喃甲醇或2-丁炔醇反应,并在0℃搅拌析晶分别得到中间体(III-a)、(III-b)或(III-c);(3)将所得中间体(III-a)、(III-b)或(III-c)通过杰拉德试剂脱保护、偶联后用苯甲醚/三氟乙酸脱去二苯甲基保护基后制得所述的头孢菌素类化合物。6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述有机溶剂包括...

【专利技术属性】
技术研发人员:曹胜华董宏波杜伟宏罗红兵唐克慧王宇驰张春然侯明张静霞李哲宇
申请(专利权)人:成都大学
类型:发明
国别省市:四川,51

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