A method for preparing R lipoic acid choline ester halide, belonging to the field of pharmaceutical chemical synthesis technology. The method includes A or B method: A method the esterification of R lipoic acid and halogenated choline in dehydrating agent, catalyst and solvent system, R lipoic acid choline ester halide I B; the R sulfur octanoyl chloride and choline for halide the esterification reaction of alkali and acid binding agent and solvent system, R lipoic acid choline ester halide I. The impurities in each step are less, the post-processing and purification are simplified, and the utility model is safe, suitable for industrialized production and amplification, and reflects the effect of green environment protection.
【技术实现步骤摘要】
制备R-硫辛酸胆碱酯卤化物的方法
本专利技术属于药物化学合成
,具体涉及一种制备R-硫辛酸胆碱酯卤化物的方法。
技术介绍
硫辛酸(α-Lipoicacid)是一种具有生物活性的天然产物,1951年由Reed首次从猪肝中分离得到。硫辛酸含有一个手性中心,研究表明,硫辛酸的两个对映异构体,R-型对映体具有生物活性,而S-型对映体基本没有活性,亦没有毒性。硫辛酸在欧美已广泛地用于临床医学领域,如肝病、老年痴呆、白内障、心脏病、糖尿病、艾滋病、牛皮癣、湿疹、帕金森氏症、风湿病、心脏病、神经性疾病、亚急性坏死脑病、放射性伤害症、重金属中毒等疾病的治疗,被誉为“万能抗氧剂”。随着硫辛酸的药理药效学的深入研究发展,医学界研究人员对各种硫辛酸的衍生物及其它们盐类进行了应用开发,极大的丰富和扩展了硫辛酸系列产品的适应症范围和治疗效果,以满足医药临床和市场需求。专利WO2015134510A1和US20150246903公开的一种R-硫辛酸胆碱酯衍生物具有眼科医学用途,包括治疗老花眼、青光眼和白内障等眼科疾病,并提供有关品种的制备方法。其中,使用R-硫辛酸与胆碱在脱水剂和催化剂的条件下进行酯化,再通过与碘甲烷或一氯甲烷反应,生成R-硫辛酸胆碱酯碘化物或R-硫辛酸胆碱酯氯化物,两步合成反应式如下:该方法使用的碘甲烷是剧毒试剂,对环境污染较大,不利于对生产人员和环境的保护。一氯甲烷是气体,需要溶解在甲基叔丁基醚来加入到反应混合物中,操作复杂繁琐,不利于放大生产推广应用。对于R-硫辛酸胆碱酯溴化物的合成,专利US20150246903也提出了1个一步法合成路线的例子,如下所示 ...
【技术保护点】
一种制备R‑硫辛酸胆碱酯卤化物的方法,其特征在于该方法包括方法A)或方法B):所述的方法A)是将R‑硫辛酸与卤化胆碱在脱水剂、催化剂和溶剂组成的体系中进行酯化反应,得到R‑硫辛酸胆碱酯卤化物(I),反应式为:
【技术特征摘要】
1.一种制备R-硫辛酸胆碱酯卤化物的方法,其特征在于该方法包括方法A)或方法B):所述的方法A)是将R-硫辛酸与卤化胆碱在脱水剂、催化剂和溶剂组成的体系中进行酯化反应,得到R-硫辛酸胆碱酯卤化物(I),反应式为:式中,X为氯、溴或碘;所述的方法B)是将R-硫辛酰氯与卤化胆碱在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酯化反应,得到R-硫辛酸胆碱酯卤化物(I),反应式为:式中,X为氯、溴或碘。2.根据权利要求1所述的制备R-硫辛酸胆碱酯卤化物的方法,其特征在于所述方法A)中所述的脱水剂为N,N’-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳酰二亚胺、N,N’-二异丙基碳酰二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N’-羰基二(1,2,4-三氮唑)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或二氯化磷酸苯酯;所述的催化剂为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、二异丙胺、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉。3.根据权利要求1所述的制备R-硫辛酸胆碱酯卤化物的方法,其特征在于所述的方法A)中所述的R-硫辛酸、卤化胆碱、脱水剂和催化剂四者之间的摩...
【专利技术属性】
技术研发人员:莫国宁,
申请(专利权)人:苏州富士莱医药股份有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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