氟卓替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及氟卓替尼的制备方法，该化合物可用于治疗非小细胞肺癌。本方法以(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶为起始原料，首先在合适的催化剂和碱的作用下与羟基苯硼酸频哪醇酯化合物Ⅲ经偶联反应得到化合物Ⅶ，然后在碱的作用下通过酯化得到化合物Ⅵ，接着在合适的催化剂和碱的作用下与二甲基膦酰氧化合物Ⅳ经偶联反应得到化合物Ⅴ，最后通过硝基还原得到化合物Ⅰ。本发明专利技术工艺设计合理，反应收率高，操作简便，无苛刻的反应条件，能够高效、高质地实现工业化生产。

Process for the preparation of sunitinib

The present invention relates to a process for the preparation of sunitinib, a compound that can be used in the treatment of non-small cell lung cancer. This method with -5- (R) -3-[1- (2,6- bromide two chloro -3- difluorophenyl) ethoxy]-2- nitro pyridine as the starting material, first in the catalyst and alkali suitable under the action of hydroxyl phenylboronic acid pinacol ester compound by coupling reaction of compound VII, and then under the action of alkali compounds obtained by esterification VI, then in the catalyst and alkali suitable under the action of two methyl phosphonic oxygen compounds by coupling reaction of compound IV V, I finally get through the reduction of nitro compounds. The invention has the advantages of reasonable technological design, high reaction yield, simple operation, no harsh reaction conditions, high efficiency and high quality for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
氟卓替尼的制备方法
本专利技术涉及医药制造
，具体的说，是一种治疗非小细胞肺癌的化合物氟卓替尼的制备方法，即(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[3-氟苯基-1-二甲基膦酰氧-4-基]吡啶-2-胺的制备方法。
技术介绍
氟卓替尼，化学名：(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[3-氟苯基-1-二甲基膦酰氧-4-基]吡啶-2-胺，结构：氟卓替尼是一种通过调节间变性淋巴瘤激酶(ALK)和cMet激酶的活性有用于治疗非小细胞肺癌的药物，全世界肺癌是癌症死亡的主要原因。大约85％的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在NSCLC患者的小子集中(6-7％)鉴定到ALK基因重排，其涉及染色体2p内的小倒转以形成融合基因，所述融合基因包含部分的棘皮动物微管结合蛋白样4(EML4)基因和ALK基因。在双肺中发生了数以百计的腺癌结节的转基因小鼠中，已经确认了EML4-ALK的致瘤潜能，并且通过施用有效ALK抑制剂有效降低肿瘤负荷，通过口服ALK/cMet抑制剂在肺癌中抑制ALK导致大部分患者中肿瘤缩小或病情稳定。cMet是高亲和性肝细胞生长因子受体(HGF)。cMet/HGF/SF信号对正常细胞增殖、迁移、血管形成、胚胎形成、器官形成和组织再生是必不可少的。异常cMet/HGF/SF信号(由c-Met原癌基因和HGF的突变或过度表达引起)在许多人类肿瘤的肿瘤形成、入侵和转移中起主要作用。cMet在许多癌症中高度表达，并且该表达与患者不良预后相互联系。在激酶结构域中激活点突变的cMet牵涉到遗传性乳头状肾癌的起因，并且在散发性乳头状肾癌、肺癌、头颈癌、儿童肝细胞癌、和胃癌中也被检测到。而且，在具有胃的、转移性的结直肠癌和食管腺癌的患者中检测到cMet基因座位的放大。cMet是用于癌症治疗的引人注目的治疗靶点。因此，特异性调节激酶活性，特别是调节ALK和/或cMet激酶活性的小分子的确认，提供了用于治疗癌症、炎症、心血管疾病和代谢疾病、心理和神经障碍的治疗方法。目前，国际文献公开的Ⅰ的制备方法主要仅限于其化合物专利报道：WO2004058267，可总结为以下路线：该路线虽然反应步骤较短，但是在步骤一反应中，反应时间太长，收率极低(50％)，且需要制备柱进行纯化，无法进行工业放大。在步骤二中，由于钯催化剂用量非常大(40％)、收率较低(60％)、产品纯度较差(85.3％)而无法进行工业放大。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的(Ⅰ)化合物的制备方法：本专利技术以化合物II为起始原料，首先与羟基苯硼酸频哪醇酯化合物Ⅲ经Suzuki偶联反应得到化合物Ⅶ，再通过酚羟基三氟甲磺酸酯化得到化合物Ⅵ，接着与二甲基膦酰氧化合物Ⅳ经偶联反应得到化合物Ⅴ，最后通过硝基还原得到Ⅰ。其具体步骤为：(1)4-溴-3-氟苯酚与双联频哪醇硼酸脂在合适的催化剂和碱的作用下经偶联反应得到化合物Ⅲ：将4-溴-3-氟苯酚和双联频哪醇硼酸酯加入有机溶剂中，加入合适的催化剂和碱，加热搅拌至4-溴-3-氟苯酚反应完全。反应液冷却后过滤，加入纯化水，提取、洗涤、干燥、过滤，浓缩，残留物用有机溶剂打浆。过滤得棕色粉末固体Ⅲ；所述的催化剂选自氯化钯、四(三苯基磷)钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物二氯甲烷络合物、醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选四(三苯基磷)钯；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钾或醋酸钠，优选醋酸钾；所述的4-溴-3-氟苯酚：双联频哪醇硼酸酯：催化剂：碱的摩尔比约为1:1.0-1.5:0.05:2.0-3，优选1:1.3:0.05:2.5；所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙二醇二甲醚，甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，优选1,4-二氧六环；所述的偶联反应在回流温度下进行，反应时间为3～5小时。(2)原料(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶在合适的催化剂和碱的作用下与化合物Ⅲ经偶联反应得到化合物Ⅶ：将原料和化合物Ⅲ加入到与水混溶的有机溶剂中，加入合适的催化剂和碱，回流反应至原料基本反应完全。冷却后加入纯化水和良性溶剂，萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩，残余物用良性有机溶剂溶解，搅拌下缓慢加入不良溶剂，倾倒出上层清液1；剩余深褐色粘稠状物用良性有机溶剂溶解，搅拌下加入不良溶剂，倾倒出上层清液2；合并上述清液1和2，减压浓缩，得灰黄色固体Ⅶ。所述的催化剂选自氯化钯、四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钾或醋酸钠，优选碳酸钠；所述的化合物Ⅱ：化合物Ⅲ：催化剂：碱的摩尔比约为1:1.0-1.5:0.01:2.0-3.0，优选:1:1.4:0.01:2.5；所述的偶联反应阶段中溶剂选自乙二醇二甲醚、异丙醚、甲醇、乙醇、水、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，优选乙二醇二甲醚、甲醇和水的混合溶剂；所述的良性溶剂选自二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，优选乙酸乙酯；所述的不良溶剂选自水、正庚烷、正己烷或环己烷，优选正己烷；所述的偶联反应在回流温度下进行，反应时间为2～5小时。(3)Ⅶ在碱的作用下通过酚羟基三氟甲磺酸酯化得到化合物Ⅵ：Ⅶ和碱加入到有机溶剂中，保温状况下向反应混合液中缓慢滴加三氟甲磺酸酐，滴毕保温反应至Ⅶ反应完全。反应液纯化水洗涤后，水层用良性溶剂反萃，合并有机层并洗涤、干燥、过滤、浓缩，残余物柱层析纯化。收集合格组分，减压浓缩，残余物用不良溶剂打浆、过滤得浅黄色固体Ⅵ。所述的碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，优选吡啶；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃或乙醚，优选二氯甲烷；所述的Ⅶ：碱：三氟甲磺酸酐的摩尔比约为1:3.5-4.5:2.0-3.0，优选1:4:2.8；所述的良性溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃或乙醚优选二氯甲烷；所述的不良溶剂选自水、正庚烷、正己烷或环己烷，优选正己烷；所述的反应温度为20℃～30℃，反应17～19小时。(4)Ⅵ在合适的催化剂和碱的作用下与Ⅳ经偶联反应得到化合物Ⅴ：Ⅵ、Ⅳ和碱加入到有机溶剂中，搅拌加热至回流。加入催化剂，回流反应至Ⅵ反应完全。搅拌下将反应液直接加入纯化水中，萃取、洗涤、干燥、过滤，减压浓缩，得褐色油状物Ⅴ。所述的碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，优选三乙胺；所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙二醇二甲醚，甲苯、二甲苯、乙腈、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺，优选乙腈；所述的Ⅵ：Ⅳ：催化剂：碱的摩尔比约为1:2.0-2.5:0.1:3.5-4.5，优选1:2.3:0.1:4；所述偶联反应在回流温度下进行，反应时间为1～2小时。(5)Ⅴ通过硝基还原得到化合物Ⅰ：Ⅴ溶于有机溶剂中，加入催化剂和氢源，回流反应至Ⅴ反应完全。减压浓缩除去溶剂，残余物中加入有机溶剂和碱水，搅拌、过滤、洗涤、分层，碱液用有机溶剂萃取后合并有机层。有机层中加入纯化水本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：1)化合物A 4‑溴‑3‑氟苯酚与化合物B双联频哪醇硼酸脂在催化剂一和碱一的作用下反应得到化合物Ⅲ,

【技术特征摘要】
1.化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：1)化合物A4-溴-3-氟苯酚与化合物B双联频哪醇硼酸脂在催化剂一和碱一的作用下反应得到化合物Ⅲ,2)化合物Ⅱ(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶在催化剂二和碱二的作用下与化合物Ⅲ反应得到化合物Ⅶ,3)化合物Ⅶ在有机碱的作用下三氟甲磺酸酯化得到化合物Ⅵ，4)化合物Ⅵ在催化剂三和碱三的作用下与化合物Ⅳ反应得到化合物Ⅴ，5)化合物Ⅴ还原得到化合物Ⅰ，2.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，在所述的步骤1)中，所述的催化剂一选自氯化钯、四(三苯基磷)钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。3.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，在所述的步骤1)中，所述的碱一选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钾或醋酸钠。4.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，所述的催化剂二选自氯化钯、四(三苯基磷)钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。5.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，所述的碱二选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钾或醋酸钠。6.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，在所述的步骤3)中，所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。7.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述的步骤4)中，所述的催化剂三选自氯化钯、四(三苯基磷)钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。8.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，在所述的步骤4)中，所述的碱三选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。9.如权利要求1所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：余俊，于海洲，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32