作为磷酸二酯酶抑制剂的1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物制造技术

本发明专利技术涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。更特别地，本发明专利技术涉及化合物，其是1‑苯基‑2‑吡啶基烷基醇的衍生物，制备所述化合物的方法，含有它们的组合物及其治疗用途。

As the phosphodiesterase inhibitor 1 2 pyridyl phenyl alkyl alcohol derivative

The present invention relates to inhibitors of phosphodiesterase 4 (PDE4). More particularly, the invention relates to a compound, which is 1 2 pyridyl phenyl alkyl alcohol derivatives, methods for preparing such compounds, compositions containing them and their use in therapy.

【技术实现步骤摘要】
作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物专利
本专利技术涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。更特别，本专利技术涉及化合物，其是1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，制备所述化合物的方法，含有它们的组合物及其治疗用途。专利技术背景气道阻塞是许多严重呼吸系统疾病的特征，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。导致气道阻塞的事件包括气道壁水肿，增加的粘液产生和炎症。目前，用于治疗呼吸系统疾病比如哮喘和COPD的药物通过吸入给予。吸入途径相比全身性途径的优势之一是在作用位置直接递送药物的可能性，这降低全身性副作用，从而引起更快速的临床应答和更高的治疗比率。吸入的皮质类固醇是目前对于哮喘特选的维持疗法，并且与支气管扩张药β2-激动剂一起用于缓解急性症状，它们构成对于该疾病的当前疗法的支柱。目前的COPD的治理大致是症状性的：通过使用吸入的抗胆碱能药和吸入的β2-肾上腺素受体激动剂的支气管扩张疗法。然而，皮质类固醇并不像它们在哮喘中那样减少COPD中的炎性反应。鉴于治疗炎性呼吸系统疾病比如哮喘和COPD的抗炎性效果已广泛研究的又一类治疗剂由磷酸二酯酶(PDEs)的抑制剂，尤其是磷酸二酯酶4型(此后称为PDE4)的抑制剂所代表。充当PDE4抑制剂的各种化合物已公开于现有技术。然而，数种第一代PDE4抑制剂比如咯利普兰和吡拉米司特的有用性由于其不希望的副作用而受到限制。所述不希望的副作用包括由于其对中枢神经系统中的PDE4的作用的恶心和呕吐，以及由于对肠壁细胞中的PDE4的作用的胃酸分泌。所述副作用的原因已广泛研究。已发现PDE4存在代表不同构象的两种不同形式，所述构象指定为高亲和力咯利普兰结合位点或HPDE4，特别是存在于中枢神经系统和壁细胞中；和低亲和力咯利普兰结合位点或LPDE4(Jacobitz，S等人Mol.Pharmacol，1996，50，891-899)，存在于免疫和炎性细胞中。虽然两种形式均显得展示催化活性，它们对于抑制剂的敏感性并不相同。尤其是，具有对LPDE4更高亲和力的化合物显得更不倾向于诱导副作用比如恶心、呕吐和增加的胃酸分泌。靶向LPDE4的努力已经获得第二代PDE4抑制剂比如罗氟司特的选择性的轻度改善。虽然如此，罗氟司特在给药不足的情况下才实现了可接受的副作用特征。充当PDE4抑制剂的其它类别的化合物已公开于现有技术中。例如，尤其是EP1634606公开酮衍生物比如苯并呋喃或1,3-苯并二氧杂环戊烯衍生物。尤其是，WO9402465公开下述通式的酮衍生物其中R1是低级烷基而R2可以是烷基，烯基，环烷基，环烷基，环烯基，环烷硫基或环烯硫基。Celltech药业的WO9535281涉及三取代的苯基衍生物。WO2009/018909公开1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有下文报告的通式用作磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。WO2009/077068还公开1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有下文报告的通式用作磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂。WO2010/089107还公开1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有下文报告的通式尽管上述报告迄今已经公开了数种PDE4抑制剂，仍然需要更多的PDE4抑制剂。特别地，仍然需要更多的具有PDE4酶高亲和力的PDE4抑制剂。还特别有利的是，鉴定其它的PDE4抑制剂，其具有PDE4酶高亲和力并且会显示作为吸入治疗的适当的可发展性特征，例如在降低的副作用方面的特征。副作用的所述降低可以通过例如药物的低全身性暴露来实现；从而，在某些药代动力学特征方面的适当特征，特别是代谢清除率，对该目标来说可以是关键。本专利技术通过提供本专利技术化合物来应对上述需要。专利技术概要本专利技术涉及化合物充当磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂，制备所述化合物的方法，含有它们的组合物及其治疗用途。尤其是，本专利技术涉及通式(I)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物其中：R1选自：-H；-(C3-C7)环烷基羰基；-(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C3-C7)环烷基或(C5-C7)环烯基；-(C1-C6)卤代烷基；-(C3-C7)环烷基；-(C5-C7)环烯基；-(C2-C6)烯基；和-(C2-C6)炔基；R2选自：-H；-(C3-C7)环烷基羰基；-(C1-C6)烷基，任选由选自下述的一个或多个取代基取代：(C3-C7)环烷基或(C5-C7)环烯基；-(C1-C6)卤代烷基；-(C3-C7)环烷基；-(C5-C7)环烯基；-(C2-C6)烯基；和-(C2-C6)炔基；或者，在R19不是氢的情况下，R2与R19一起形成如下定义的式(x)基团；或R1和R2与互相连接的原子一起形成式(q)的2,2-二氟-1,3-二氧杂环戊烷环，其稠合至携带基团-OR1和-OR2的苯基部分，其中星号指出与所述苯基环共享的碳原子：R19是氢，或者，如果不是氢，其与R2一起形成式(x)基团，其中用(1)和(2)标记的键分别指出基团(x)与携带基团R19和R2的原子的连接点从而R2和R19与互相连接的原子一起形成式(w)的环，其稠合至携带基团-OR2和R19的苯基环，其中星号指出与所述苯基环共享的碳原子：R3是一个或多个独立地选自H，CN，NO2，CF3和卤素原子的取代基；Z是基团-(CH2)n-，其中n是0或1；A是饱和单环(C3-C7)亚杂环烷基基团；K选自：--(CH2)mC(O)R4，其中m可以是0或1；--C(O)(CH2)jR4，其中j可以是1或2；--SO2(CH2)pR4，其中p可以是0，1或2；--(CH2)ySO2R4，其中y可以是1或2；--(CH2)zR4，其中z可以是1或2；和--C(O)(CH2)2SO2R4；R4是单环或双环环系，其可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，比如芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)杂环烷基或杂芳基，所述环任选由一个或多个可以相同或不同且独立地选自下述的基团R5取代：-(C1-C6)烷基，任选由一个或多个独立选自下述的基团取代：(C3-C7)环烷基，-OH和基团-NR18C(O)(C1-C4)烷基，其中R18是氢或(C1-C4)烷基；-(C3-C7)杂环烷基；-5,6-元杂芳基，其任选由一个或两个基团(C1-C4)烷基取代；-(C1-C6)卤代烷基；-(C3-C7)杂环烷基(C1-C4)烷基；-基团-OR6，其中R6选自-H：-(C1-C6)卤代烷基；-基团-SO2R7，其中R7是(C1-C4)烷基；-基团-C(O)R7，其中R7是(C1-C4)烷基；-(C1-C10)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被-NR8R9如下定义的基团取代；和-(C3-C7)环烷基；-基团-SR20，其中R20选自-H：-(C1-C6)卤代烷基；-基团-C(O)R7，其中R7是(C1-C4)烷基；-(C1-C10)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基取代或被基团-NR8R9取代；和-(C3-C7)环烷基；-卤素原子；-CN；-NO2；-NR8R9，其中R8和R9是不同或相同的并且独立地选自：-H；-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中R13和R14是不同或相同的并且独立地选自：H和(C1-C6)烷基，其任选本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)化合物

【技术特征摘要】
2011.06.06 EP 11168853.71.通式(I)化合物其中：R1选自：-(C1-C6)烷基；-(C1-C6)卤代烷基；R2选自：-(C1-C6)烷基，任选由(C3-C7)环烷基取代；-(C1-C6)卤代烷基；-(C3-C7)环烷基；或者R1和R2与互相连接的原子一起形成式(q)的2,2-二氟-1,3-二氧杂环戊烷环，其稠合至携带基团-OR1和-OR2的苯基部分，其中星号指出与所述苯基环共享的碳原子：R19是氢，R3是独立地选自卤素原子的一个或多个取代基；Z是基团-(CH2)n-，其中n是0；A是饱和且单环的(C3-C7)亚杂环烷基基团，其选自下述的二价残基：其中符号[3]和[4]指出基团A分别与基团Z和K的连接点；K选自：--(CH2)mC(O)R4，其中m可以是0或1；--C(O)(CH2)jR4，其中j可以是1或2；--SO2(CH2)pR4，其中p可以是0，1或2；--(CH2)ySO2R4，其中y可以是1或2；--(CH2)zR4，其中z可以是1或2；和--C(O)(CH2)2SO2R4；R4是单环或双环环系，其可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，选自芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C7)杂环烷基或杂芳基，所述环由一个或多个基团R5取代，其可以是相同或不同的且独立地选自：-(C1-C6)烷基，任选由一个或多个独立选自下述的基团取代：-OH；-基团-OR6，其中R6选自-(C1-C6)卤代烷基；-基团-SO2R7，其中R7是(C1-C4)烷基；和--(C1-C10)烷基，任选由一个或多个(C3-C7)环烷基取代；-卤素原子；-CN；-NR8R9，其中R8和R9是不同或相同的，并且独立地选自：-H；-(C1-C4)亚烷基-NR13R14，其中R13和R14是不同或相同的并且独立地选自：(C1-C6)烷基；-(C1-C6)烷基；-基团-SO2R15，其中R15选自：(C1-C4)烷基；-基团-C(O)OR17，其中R17选自：(C1-C6)烷基；或它们与其所连接的氮原子一起形成饱和的或部分饱和的杂环；-COR10，其中R10是(C1-C6)烷基；-氧代；--SO2R11，其中R11是(C1-C4)烷基；和--COOR12，其中R12是H，(C1-C4)烷基；--CONR8R9，其中R8和R9如前文所定义；其中，如果出现在多于一个基团中，基团R6，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R17和R19在每次出现时可以具有相同或不同的含义；其吡啶环上的N-氧化物衍生物，或药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的化合物，所述化合物为式(IC)的化合物其中K，Z和A如对式(I)化合物所定义；其吡啶环上的N-氧化物衍生物，或药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物为式(IF)的化合物：其中K选自下述基团：R4是苯基基团或5,6-元杂芳基基团，各R4任选由一个或多个基团R5取代；其吡啶环上的N-氧化物衍生物，或药学上可接受的盐。4.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物为式(IH)的化合物，其是吡啶环上的N-氧化物：其中R1，R2，R3，Z，A和K如对式(I)化合物所定义；或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物为式(I)’化合物，其是式(I)化合物，其中碳(1)的绝对构型如下所示：其中R1，R2，R3，R19，Z，A和K如对式(I)化合物所定义；其吡啶环上的N-氧化物衍生物，或药学上可接受的盐。6.根据权利要求1或2的化合物，所述化合物为式(IDa)化合物：其中R1，R2，p，R4如对式(I)化合物所定义；或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1的化合物，其选自下述：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(环丙基甲氧基)-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基氧基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3,4-二甲氧基苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；4-((2S)-2-(3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；4-((S)-2-((R)-3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；4-((S)-2-((S)-3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；4-((S)-2-((S)-1-(4-氨基苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-((4-(甲氧羰基)-5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R或S)-4-(3-氨磺酰基苯基磺酰基)吗啉-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S或R)-3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苄基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S或R)-3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苄基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；4-((2S)-2-(3-(4-氨基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)硫吗啉-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基磺酰基)硫吗啉-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；4-((2S)-2-(3-(3-氨基-4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；4-((S)-2-((R)-3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-4-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；4-((2S)-2-(4-(4-氨基苯基磺酰基)吗啉-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吗啉-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-4-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-5-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-氨磺酰基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；4-((2S)-2-(3-(3-羧基-4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-氟苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2,4-二甲基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(噻吩-2-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(4-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(3-氯苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(环丙基甲磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2,4-二氟苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-氟-2-甲基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(2-氯苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环己基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(噻吩-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((R)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(环丙基甲氧基)-5-(N-(2-吗啉代乙基)甲基磺酰氨基)-苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；(S)-4-(2-(2-(4-(4-氨基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙酰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(6-吗啉代吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-甲氧基-3-(吗啉-4-羰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S或R)-3-(4-甲氧基-3-(吗啉代甲基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)-4-甲氧基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；4-((S)-2-((S或R)-3-(3-羧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(吗啉代甲基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(苯基磺酰基)吗啉-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(噻唑-5-羰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(噁唑-5-羰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-(甲氧羰基)噻吩-2-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-氨磺酰基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲磺酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3,4-二甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-羰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；4-((2S)-2-(3-(4-(2-氨基乙基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(呋喃-2-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(呋喃-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3,4-二甲氧基苯基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(甲氧羰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-(甲氧羰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺酰基)噻唑烷-4-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(1,1-二氧代硫吗啉代苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；4-((S)-2-((S)-3-(4-氨基甲酰基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(6-吗啉代吡啶-3-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；4-((S)-2-((S或R)-3-(4-(氨基甲基)吡啶甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((2S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-吡啶甲酰基噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S或R)-3-(3-((2-吗啉代乙氧基)羰基)苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(6-吗啉代吡啶-3-基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(4-硝基苯基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(苯基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(2,5-二甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基磺酰基)哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；4-((S)-2-((S)-3-(3-乙酰基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(吗啉代甲基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物：3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(4-(1,1-二氧代硫吗啉代甲基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；4-((S)-2-((S)-3-(3-(氨基甲基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((S)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((S)-3-(3-(噁唑-5-基)苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；4-((S)-2-((S)-3-(3-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·阿玛尼，G·阿玛利，L·卡扎尼加，C·卡帕尔蒂，O·埃斯珀西多，G·威尔莱蒂，R·德范迪，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT