The invention relates to a synthesis method of ophthalmic drug bepotastine besilate asymmetric, specific (4 chlorophenyl) (2 pyridyl ketone) oxidation (4 chlorophenyl) (2 pyridyl ketone)
【技术实现步骤摘要】
一种眼科药物苯磺酸贝他斯汀的不对称合成方法
本专利技术属于药物合成
,具体涉及一种眼科药物苯磺酸贝他斯汀的不对称合成新方法。
技术介绍
苯磺酸贝他斯汀(式(I)),英文名为bepotastinebesilate,化学名为4-[4-[(S)-[(4-氯苯基)吡啶-2-基]甲氧基]哌啶-1-基]丁酸单苯磺酸盐。日本UbeIndustries公司研发的组胺H1受体拮抗剂,2000年首次在日本上市,2009年9月获美国FDA批准上市,主要用于过敏性结膜炎相关性眼瘙痒的治疗。S构型的苯磺酸贝他斯汀比相应R对映异构体药理上更有效和毒性更小(JP10-237070或JP1998237070)。原研厂家采用先外消旋体化合物得到2-[4-[(S)-4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶,然后与4-溴丁酸乙酯缩合、水解、成盐得到S构型的苯磺酸贝他斯汀(JP1998237070、JP2000198784、WO9829409)。苯磺酸贝他斯汀的工艺合成关键在于形成手性二芳基甲醇,手性拆分是目前采用的主要方法(WO2008153289)。拆分副产物右旋异构体不能有效利用,生产成本高。鲁南制药集团股份有限公司开发了另外一种不对称合成的方法,使用手性双膦与钌的配合物为催化剂,不对称氢化还原(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮,得到(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇,避免了繁琐的手性拆分(《中国医药工业杂志》,2006,37(11),726)。但是该方法所使用的手性双膦配体与钌的配合物对空气和水敏感,还需要用到易燃易爆的氢气、高压反应设备,限制了其工业应用。目前,国内还没有厂家 ...
【技术保护点】
一种眼科药物苯磺酸贝他斯汀的不对称合成方法,其特征在于,该化合物结构式如式I:
【技术特征摘要】
1.一种眼科药物苯磺酸贝他斯汀的不对称合成方法,其特征在于,该化合物结构式如式I:所述方法包括以下步骤,步骤(1)氧化:将(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮(式II)溶于过氧化物溶液中中,加入乙酸,加热到80-90℃反应10-15h,TLC检测反应进度,直至原料反应完全,加入饱和碳酸氢钠溶液,二氯甲烷萃取,洗涤,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压除去溶剂,得到白色固体,即(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式III);步骤(2)不对称转移氢化:往(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物(式III)中加入手性催化剂,氢源,密封,用氮气置换2-5次气体,30-50℃下反应20-30h,反应结束后加入水,用乙酸乙酯萃取3次,合并浓缩至干,纯化得白色固体(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式IV);步骤(3)还原:(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物(式IV)溶解在溶剂中,加入还原剂中,30-40℃下反应10-15h,反应结束后乙酸乙酯萃取,有机相干燥,脱溶即可得到白色固体(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(式V);步骤(4)缩合:将(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇(式V)溶于溶剂中,在0℃下分批加入质量浓度为50-70%NaH,通入氮气,搅拌至无气体产生,再滴加4-(4-溴哌啶-1-基)丁酸乙酯(式VI)的无水四氢呋喃溶液,滴加完毕后升温至30-50℃反应5-9h,冷却至0℃,再滴加饱和氯化铵水溶液,乙酸乙酯萃取,有机相干燥、脱溶,得无色有状物0.34g,即中间体(VII);步骤(5)酯水解:将中间体(式(VII))溶解在溶剂中,在10-30℃下加入1-5mol/L的氢氧化钠水溶液搅拌反应10-15h,加入3mol/L的盐酸调至中性,乙酸乙酯萃取,有机相干燥、脱溶,得泡沫状物即中间体(VIII);步骤(6)成盐:将上述制备的中间体(式(VIII))溶解在溶剂中控制温度在10-15℃,加入苯磺酸一水合物和(S)-苯磺酸贝他斯汀的晶种,搅拌10-15小时,过滤干燥,得白色固体(S)-苯磺酸贝他斯汀,即目标化合物;具体反应路线如下:2.权利要求1所述的眼科药物苯磺酸贝他斯汀不对称的合成方法,其特征在于,步骤(1)中所述的过氧化物为间氯过氧苯甲酸或者双氧水;(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮(式II)、过氧化物、乙酸的质量比为0.1-0.5:1-3:0.8-1.5。3.权利要求1所述的眼科药物苯磺酸贝他斯汀不对称的合成方法,其特征在于,步骤(2)...
【专利技术属性】
技术研发人员:符义刚,吕金良,周海峰,王百贵,曹路,郑华章,田峦鸢,李仕群,李莉娥,杜文涛,
申请(专利权)人:宜昌人福药业有限责任公司,三峡大学,
类型:发明
国别省市:湖北,42
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