The present invention discloses a single site, single substitution, pegylated compound in the structure of a Exendin analog, a process for its preparation and use thereof. By using the method of the invention based Dde protection more stable (N alpha 1 (4,4 two 2,6 two methyl oxo cyclohexyl subunit)), avoid multi substituted side reactions using unstable protection base brought, thereby the low molar ratio of the preparation of high yield the single substituted pegylated Exedin analogs.
【技术实现步骤摘要】
定点单取代聚乙二醇化Exendin类似物及其制备方法分案声明本申请是2011年03月30日提交的申请号为201110078314.X、专利技术名称为“定点单取代聚乙二醇化Exendin类似物及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种定点单取代聚乙二醇化Exendin类似物、其制备方法和医药用途。
技术介绍
早在上世纪60年代,麦金太尔和埃尔里克等人就发现,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”。而珀利等人进一步研究证实,这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。1986年,瑙克等人发现,2型糖尿病患者肠促胰素作用减退。这提示,肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。随着细胞和分子生物学的发展,肠促胰素这层神秘的面纱被慢慢揭开。研究证实,肠促胰素是人体内一种肠源性激素。在进食后,该类激素可促进胰岛素分泌,发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。肠促胰素主要由GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)组成,其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用,它能够通过促进胰岛素分泌、刺激胰岛β细胞增生、阻止胰岛β细胞凋亡、抑制胰高血糖素的释放、抑制胃肠道蠕动和胃液分泌、延迟胃排空、产生饱胀感和食欲下降等多重途径来控制血糖。但是由于其在体内会迅速被DPP-IV降解,半衰期只有1-2分钟,限制了其应用开发。exendin-4是从美洲毒蜥的唾液中分离得到的含有39个氨基酸序列的GLP-1类似物,其与GLP-1有53%的结构同源性,能够与GLP-1受体结合。通过与GLP-1受 ...
【技术保护点】
一种制备定点单取代聚乙二醇化Exendin类似物的方法,该方法包括如下的步骤:(1)合成Exendin类似物的多肽原料,该多肽原料的部分位点的Lys残基上带有Dde保护基,其中,Dde为N‑α‑1‑(4,4‑二甲基‑2,6‑二氧代环己亚基);同时,该多肽原料中只有一个位点的Lys残基上不带有Dde保护基,以便连接聚乙二醇基团;(2)将上述的多肽原料与聚乙二醇化试剂在偏碱性的有机溶剂中反应,使得该多肽原料中不带有Dde保护基的Lys残基上连接有聚乙二醇基团;(3)脱除步骤(2)所得产物上的保护基,并分离纯化,得到定点单取代聚乙二醇化Exendin类似物。
【技术特征摘要】
1.一种制备定点单取代聚乙二醇化Exendin类似物的方法,该方法包括如下的步骤:(1)合成Exendin类似物的多肽原料,该多肽原料的部分位点的Lys残基上带有Dde保护基,其中,Dde为N-α-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基);同时,该多肽原料中只有一个位点的Lys残基上不带有Dde保护基,以便连接聚乙二醇基团;(2)将上述的多肽原料与聚乙二醇化试剂在偏碱性的有机溶剂中反应,使得该多肽原料中不带有Dde保护基的Lys残基上连接有聚乙二醇基团;(3)脱除步骤(2)所得产物上的保护基,并分离纯化,得到定点单取代聚乙二醇化Exendin类似物。2.如权利要求1所述的方法,其中,所述的多肽原料的N端带有Dde保护基或Fmoc保护基,Fmoc为9-芴基甲氧羰基。3.如权利要求1所述的方法,其中,所述的多肽原料具有如下的结构:(X)His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Y1-Gln-Z-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Y2-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Y3-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-...
【专利技术属性】
技术研发人员:岳鹏,
申请(专利权)人:上海仁会生物制药股份有限公司,
类型:发明
国别省市:上海,31
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