蓑衣莲酮的前药及其应用制造技术

本发明专利技术公开了通式(I)化合物的衍生物，其中R1为氨基酸酯、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯、羧酸酯，或这些酯的可药用盐；R2为氧原子或式Ⅱ所示的基团，其中A为羟基或式III所示的基团；R3为质子、烷基、苯基或芳烷基；R4为质子、烷基、苯基或芳烷基、羧基或带取代基的羧基、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯或其可药用盐；其中R

Prodrugs of ketone and its application in Lotus boat

The invention discloses a general formula (I) compounds, R1 amino acid ester, phosphate, sulfate, sulfonate and carboxylic acid ester, ester or the pharmaceutically acceptable salt; R2 represents an oxygen atom or type II group, wherein A is hydroxyl or formula III R3 for proton group; alkyl, phenyl, alkyl or aryl; R4 is alkyl, phenyl protons, or aryl alkyl, carboxyl or substituted carboxyl, phosphate, sulfate, sulfonate or pharmaceutically acceptable salts thereof; wherein R

【技术实现步骤摘要】
蓑衣莲酮的前药及其应用
本专利技术涉及用于预防和治疗肝损伤并且适于口服或注射给药的新的水溶性药物，具体地说涉及蓑衣莲酮3位羟基衍生化或16位羰基衍生化得到的前药。
技术介绍
蓑衣莲酮作为预防、保护和治疗肝损伤药物是现有研究中公知的。在已知的多种类型中，一种特别有效的类型为3号位上含羟基、16号位上含酮羰基。例如，公开的中国专利技术专利，专利号为：201210065753.1，名称为：蓑衣莲酮在制备预防和治疗肝损伤药物中的用途，该专利公开了化学名为3-hydroxy-17α-H,18β-H-28-norolean-12-eme-16-one具有预防、保护和治疗肝损伤的作用。但该类型药物的应用受到了其水溶性低的限制，这就妨碍了其开发成适宜的胃肠口服、注射等给药形式的制剂。
技术实现思路
针对以上现有技术的不足，提供一种用于预防和治疗肝损伤并且适于口服或注射给药的新的水溶性药物或其可药用盐。具体地说，本专利技术提供了下面通式I的化合物，一种用于预防、保护和治疗肝损伤的药物组合物，它包含有治疗有效量的通式I的化合物和药学上可接受的载体，以及上述化合物在预防、保护和治疗肝损伤方面提供更多药物选择途径。本专利技术所述的用于预防和治疗肝损伤并且适于口服或注射给药的新的水溶性药物或其可药用盐下述通式(I)化合物表示：其中，R1为氨基酸酯、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯、羧酸酯，或这些酯的可药用盐；R2为氧原子或式Ⅱ所示的基团，其中A为羟基或式III所示的基团；R3为质子、烷基、苯基或芳烷基；R4为质子、烷基、苯基或芳烷基、羧基或带取代基的羧基、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯或其可药用盐优选地，其中R1和R4是氨基酸酯、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯或羧酸酯的钠、钾、钙、铵的可药用盐。优选地，其中R1和R4是下述通式(IV)的氨基酸酯部分，其中氨基酸包括脂肪族氨基酸、芳香族氨基酸、杂环族氨基酸和杂环亚氨基酸以及它们的衍生物；优选地，所述脂肪族氨基酸包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺；所述芳香族氨基酸包括苯丙氨酸或酪氨酸；所述杂环族氨基酸包括组氨酸或色氨酸；所述杂环亚氨基酸包括脯氨酸。优选地，其中R1和R4是下述通式(V)硫酸酯的部分结构，其中，R7可为质子、烷基、苯基或芳烷基；优选地，R1和R4是下述通式(VI)磷酸酯的部分结构，其中R8、R9可为质子或烷基、苯基、芳烷基；优选地，R1和R4是下述通式(VII)磺酸酯的部分结构，其中R10为氢、烷基、苯基或芳烷基；优选地，R1和R4是下述通式(VIII)羧酸酯的部分结构，其中R11为氢、烷基、苯基或芳烷基、含有羧基的羧酸酯；本文中所述的烷基指直链或支链的饱和脂肪族基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；所述的苯基指苯环上的一个或多个氢被甲基、乙基、正丙基、异丙基取代的基团，例如邻甲基苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、2，3-二甲基苯基等；所述的芳烷基指苯基取代直链或支链的饱和脂肪族上的氢的基团，例如苯甲基、苯乙基等。本文中所述的术语“可药用盐”包括铵的磷酸盐、金属盐、与氨基酸形成的盐、与胺形成的盐以及与其它碱例如哌啶或吗啉形成的盐。术语“可药用盐”包括单盐或二盐。具体的实施方案包括铵、钠、钙、镁、铯、锂、钾、钡、锌、铝、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甲胺、乙胺、叔丁基胺、环己基胺、N-甲基葡糖胺、乙二胺、甘氨酸、普鲁卡因、苯乍生(benzathene)、二乙醇胺、三乙醇胺、哌啶和吗啉。与现有技术相比，本专利技术的有益技术效果是：1、本专利技术的蓑衣莲酮硫酸酯或其可药用盐，该前药显示比母体化合物明显改善了的水溶性，从而使其可用于注射给药以及口服给药，该化合物在溶液中是稳定的，在体内转化成母体药物；2、本专利技术药物可以单独使用或者配制成药物组合物的形式，所述药物组合物除活性成分外，还含有可药用载体、辅剂、缓释剂或稀释剂。该化合物可以通过各种方法给药，例如通过口服或注射的途径给药。药物组合物可以是固体的形式例如胶囊、片剂、散剂等，或是液体的形式例如溶液剂、混悬剂或乳剂。注射用组合物可以制成在安瓿或多剂量容器中的单位剂量形式，并可含有添加剂例如助悬剂、稳定剂和分散剂。组合物可以是即可使用的形式或是用于在给药时用适宜的赋形剂例如无菌水重建的粉末形式；3、本专利技术的药物在动物、包括哺乳动物、特别是人中具有药理学活性，本专利技术的药物可用于预防、保护和治疗肝损伤。本专利技术的药物大大增加了蓑衣莲酮预防、保护治疗肝损伤的母体药物的溶解度，并且小鼠实验中证实，该药物可以释放出生物学活性的母体化合物(即起到前药的作用)。具体实施方式下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本专利技术中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术的具体实施方式中所用的一些缩写如下：h＝小时；PEG＝聚乙二醇；mg/ml＝毫克每毫升；mg/kg＝毫克每公斤；APAP＝对乙酰氨基酚；NAC＝N-乙酰半胱氨酸；rpm＝转每分钟；min＝分钟；ALT＝谷丙转氨酶；AST＝谷草转氨酶；IU/L＝国际单位每升；g＝克；℃＝摄氏度。在以下实施例中，所有的温度均为摄氏度。实施例1前药蓑衣莲酮硫酸酯(B)的安全性试验1.1腹腔注射的安全性研究试验将15只昆明种雄性小鼠随机分为3组，每组5只。分别通过腹腔注射给予50、100、200mg/kgB后观察小鼠状态。结果：3天无小鼠死亡，且小鼠状态正常，表明在所给剂量下蓑衣莲酮硫酸酯没有明显的毒副作用。1.2静脉注射的安全性研究试验将15只昆明种雄性小鼠随机分为3组，每组5只。分别通过静脉注射给予25、5、1mg/kgB后观察小鼠状态。结果：3天无小鼠死亡，且小鼠状态正常，表明在所给剂量下蓑衣莲酮硫酸酯没有明显的毒副作用。实施例2前药蓑衣莲酮硫酸酯对急性肝损伤的预防保护试验2.1药品前处理(1)B：溶解于3％的吐温80，配制成2.5mg/ml溶液。(2)APAP：溶于30％PEG400，配制成15mg/ml溶液2.2动物处理将每只体重为30g左右的昆明种雄性小鼠40只随机分为5组，每组8只。(1)空白组：不做任何处理。(2)模型组：300mg/kg的APAP。(3)B对照组：50mg/kg的B。(4)B组：先给予mg/kg的B预处理，一天一次连续三天，末次给药后2h给300mg/kg的APAP。(5)1000mg/kg的NAC后2h给予300mg/kg的APAP。各组均为腹腔注射给药。造模24h后通过眼球取血，然后脱颈处死动物取出肝脏备用。血液于4℃、3000rpm下离心10min后分离血清。一部分肝脏用4％甲醛浸泡后用于病理检查，另一部分制成10％肝匀浆。用试剂盒检测肝脏病变的指标ALT和AST。取肝脏置于4％甲醛溶液中浸泡固定后用于病理组织检查。2.3试验结果由上表可以得出，给予300mg/kg的APAP24h后血清中的ALT和AST的水平显著增加(p＜0.05)，病理切片表明，模型组(B)肝组织的结构已经被破坏，提示肝损伤模型复制成功。预先给予NAC或B处理能对抗由APAP引起的ALT和AST的增加(p＜0.05)，且给药组与正常对本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式(I)化合物：

【技术特征摘要】
1.下述通式(I)化合物：其中，R1为氨基酸酯、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯、羧酸酯，或这些酯的可药用盐；R2为氧原子或式Ⅱ所示的基团，其中A为羟基或式III所示的基团；R3为质子、烷基、苯基或芳烷基；R4为质子、烷基、苯基或芳烷基、羧基或带取代基的羧基、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯或其可药用盐。2.根据权利要1所述化合物，其中R1和R4是氨基酸酯、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯或羧酸酯的钠、钾、钙、铵的可药用盐。3.根据权利要1所述化合物，其中R1和R4是下述通式(IV)的氨基酸酯部分，其中氨基酸包括脂肪族氨基酸、芳香族氨基酸、杂环族氨基酸和杂环亚氨基酸以及它们的衍生物；4.根据权利要3所述化合物，所述脂肪族氨基酸包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺；所述芳香...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖尚高，周孟，蔺良才，王敏，廖祥明，李靖，何迅，徐国波，关焕玉，王永林，李勇军，兰燕宇，孙佳，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52