螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及其中间体和晶型技术

本发明专利技术公开了一种高纯度螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及晶型，本发明专利技术还公开了制备式(I)化合物及其中间体化合物的方法。

Process for the preparation of spiro amines, aryl phosphine oxides and intermediates and crystals thereof

The invention discloses a preparation method and a crystal form of a highly pure spiro amine aryl phosphine oxide compound, and also discloses a method for preparing a compound of formula (I) and an intermediate compound thereof.

【技术实现步骤摘要】
螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及其中间体和晶型专利
本专利技术涉及一种高纯度螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及晶型，本专利技术还涉及制备式(I)化合物及其中间体化合物的方法。专利技术背景PCT/CN2015/082605记载了一类全新的口服ALK抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，包括对Crizotinib有效以及耐药的非小细胞肺癌。其结构如式(A)所示：Crizotinib是FDA批准的第一个ALK抑制剂，用于治疗ALK阳性肺癌。尽管经Crizotinib的最初响应非常有效，但多数患者由于产生耐药性而在治疗的第一年发生复发。2014年4月29日，FDA批准Ceritinib用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，包括对crizotinib有效以及耐药的患者。还有一些化合物正在临床研究中用于治疗癌症，如alectinib，AP-26113等。一些杂环化合物也已披露，用于各种癌症的治疗。
技术实现思路
本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物的制备方法，其包含如下步骤：其中，R选自C1-5烷基，优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；R1选自氨基保护基；X选自F、Cl、Br、I、OMs；酸选自有机酸或无机酸；还原剂选自重金属催化剂-氢气还原体系。本专利技术的一些方案中，上述R选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。本专利技术的一些方案中，上述R1选自：Boc、Cbz、Fmoc、Alloc、Teco、甲氧羰基、乙氧羰基、苄基、对甲氧基苄基。本专利技术的一些方案中，上述酸选自：乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸或硫酸。本专利技术的一些方案中，上述还原剂选自：钯碳-氢气、雷尼镍-氢气、氢氧化钯-氢气。本专利技术的一些方案中，上述的制备方法，其包括如下步骤：其中，碱选自碱金属碱、碱土金属碱，有机金属碱或有机碱。本专利技术的一些方案中，上述碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾。本专利技术的一些方案中，上述碱土金属碱选自氢化钙。本专利技术的一些方案中，上述有机金属碱选自甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和/或异丙醇铝。本专利技术的一些方案中，上述有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基吗啡啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。本专利技术的一些方案中，上述的制备方法，其包括如下步骤：本专利技术的一些方案中，上述的制备方法，其包括如下步骤：本专利技术的一些方案中，上述中间体(e)还可通过如下方法制备：本专利技术的一些方案中，上述式(Ⅰ)化合物还可以通过如下方法制备：其中，R2选自H或C1-5烷基；R如上述所述。本专利技术的一些方案中，上述R2选自H、甲基、乙基、丙基、丁基。本专利技术的一些方案中，上述制备方法，其还包括如下反应路线：本专利技术的一些方案中，上述制备方法还包括如下反应本专利技术还提供了作为制备式(Ⅰ)化合物中间体的下式化合物：本专利技术的还提供了式(Ⅱ)化合物的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。本专利技术的一些方案中，上述式(Ⅱ)化合物的A晶型的XRPD图谱解析数据如表-1所示。表-1式(Ⅱ)化合物的A晶型的XRPD图谱解析数据本专利技术的一些方案中，上述A晶型的制备方法，其包括将式(Ⅱ)化合物加入到有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中加热至30℃～回流温度溶解，然后，0.5～10小时内降温至0～20℃析出晶体。本专利技术的一些方案中，上述A晶型的制备方法，其中所述有机溶剂选自醇类溶剂。本专利技术的一些方案中，上述A晶型的制备方法，其中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和/或正丁醇中的中的一种单一溶剂，或几种溶剂的混合溶剂。本专利技术的一些方案中，上述有机溶剂与水的混合溶剂优选自乙醇/水、甲醇/水。本专利技术的一些方案中，上述乙醇与水的体积比为1:0.05～10。定义和说明除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。本专利技术的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本专利技术的实施例。本专利技术具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本专利技术的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本专利技术的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本专利技术中的氨基)选择合适的保护基。对于经过训练的从业者来说，GreeneandWuts的(ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis,WileyandSons,1991)是这方面的权威。本专利技术引用的所有参考文献整体上并入本专利技术。下面会通过实施例具体描述本专利技术，这些实施例并不意味着对本专利技术的任何限制。本专利技术所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。质子核磁共振数据记录在BrukerAvanceIII400(400MHz)分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示。质谱是在安捷伦1200系列加6110(&1956A)上测定。LC/MS或ShimadzuMS包含一个DAD：SPD-M20A(LC)和ShimadzuMicromass2020检测器。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。本专利技术采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；Pd/C代表钯碳；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Cbz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；Boc代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；Fmoc代表笏甲氧羰基，是一种胺保护基团；Alloc代表烯丙氧羰基，是一种胺保护基团；Teoc代表三甲基硅乙氧羰基，是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；DIPEA代表二异丙基乙基胺；DIEA代表二异丙基乙基胺；DBU代表1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；tol代表甲苯；THF代表四氢呋喃；i-PrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；AcOH代表冰醋酸；Con.HCl(aq)代表浓盐酸水溶液。化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。本专利技术粉末X-射线衍射(X-raypowderdiffractometer,XRPD)方法光管：Cu,K-Alpha，光管电压：40kV，光管电流：40mA散射狭缝：0.60mm探测器狭缝：10.50mm反散射狭缝：7.10mm扫描范围：4-40deg步长：0.02deg速率：0.1S样品盘转速：15rpm本专利技术差热分析(DifferentialScanningCalorimeter,DSC)方法仪器型号：TAQ2000差示扫描量热仪测试条件：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，方法为：25℃-350℃，升温速率为10℃/min。本专利技术热重分析(T本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ⅰ)化合物的制备方法，

【技术特征摘要】
2015.12.29 CN 20151101897431.式(Ⅰ)化合物的制备方法，其包含如下步骤：其中，R选自C1-5烷基；R1选自氨基保护基；X选自F、Cl、Br、I、OMs；酸选自有机酸或无机酸；还原剂选自重金属催化剂-氢气还原体系。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；R1选自：Boc、Cbz、Fmoc、Alloc、Teco、甲氧羰基、乙氧羰基、苄基、对甲氧基苄基；酸选自：乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸或硫酸；和/或还原剂选自钯碳-氢气、雷尼镍-氢气、氢氧化钯-氢气。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其包括如下步骤：其中，碱选自碱金属碱、碱土金属碱，有机金属碱或有机碱；优选地，碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾；碱土金属碱选自氢化钙；有机金属碱选自甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和/或异丙醇铝；有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基吗啡啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。其中R、R1、X如权利要求1定义。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，所述中间体(e)通过如下方法制备：其中R、X如权利要求1定义。5.式(Ⅰ)化合物的制备方法：，其包括如下步骤：其中，R2选自H或C1-5烷基；R、X如权利要求1或2所述；优选地，R2选自H、甲基、乙基、丙基、丁基。6.根据权利要求5所述的制备方法，其还包括如下反应步骤：其中R1如权利要求1定义。7.制备式(Ⅰ)化合物的中间体，选自：其中R1、R、X如权利要求1定义。8.式(Ⅱ)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.752°，10.350°，12.383°，14.867°，16.799°，17.99...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁照中，陈曙辉，刘希乐，万海文，张路，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37