吡唑类化合物的制备方法技术

技术编号:15781049 阅读:91 留言:0更新日期:2017-07-09 00:33
本发明专利技术公开了吡唑类化合物的制备方法。本发明专利技术的吡唑类化合物的制备方法为方法(1)或方法(2),方法(1):将碱的水溶液加入到“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中,并进行缩合反应,得到化合物1即可;方法(2):将“化合物3和碱的水溶液”加入到“化合物2和酸的水溶液”中,并进行缩合反应,得到化合物1即可。该制备方法收率高、产品纯度高、成本低、操作方便。

Process for the preparation of pyrazole compounds

The invention discloses a preparation method of pyrazole compound. The pyrazole compound preparation method for method (1) or (2), (1): the method of water solution is added to the \compound 2, compound 3 and acid water solution, and the condensation reaction of compound 1 can be obtained; method (2):\ water \compounds 3 and alkali is added to the\ compound 2 and acid solution, and the condensation reaction of compound 1 can be obtained. The preparation method has the advantages of high yield, high product purity, low cost and convenient operation.

【技术实现步骤摘要】
吡唑类化合物的制备方法
本专利技术涉及吡唑类化合物的制备方法。
技术介绍
1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇(下文简称TM2002),是一种蛋白修饰生成抑制剂,其结构式如1’所示:TM2002作为一种蛋白修饰物生成抑制剂,没有其他的蛋白修饰物生成抑制剂(如依达拉奉)的副作用(如维生素B6缺乏症),同时对肾起到保护作用。目前,TM2002的制备都是用吡哆醛(式2’)或其盐酸盐,与依达拉奉(式3’)反应来制备:吡哆醛和依达拉奉这两种原料的制备已经较为成熟,但上述的缩合反应的条件对TM2002成品的质量和收率影响很大:1、WO2005054205报道,向依达拉奉溶于氢氧化钠水溶液中,滴加吡哆醛盐酸盐水溶液制备TM2002,但未提供产物的收率及纯度,仅提供了产物重结晶后的收率为6.8%。专利技术人重复该实验,发现产物的收率75%、纯度62.1%;2、ReactionofPyridoxalwithPhenols:SynthesisofNovel1-Aryl-SubstitutedFuropyridines[J]Synthesis;vol.47;nb.5;(2015);p.721-725报道,在乙醇盐酸溶液中,依达拉奉和吡哆醛盐酸盐回流反应反应10h制备TM2002,其收率为93%,但该文献未提供产物纯度,专利技术人重复该实验,发现产物的纯度为96.5%。该方法用乙醇作溶剂,需回流反应较长的时间,且后处理繁琐,相对于WO2005054205的方法成本与能耗更高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有的吡唑类化合物的制备方法具有收率低、产品纯度低、成本高、能耗高等缺陷,因而,本专利技术提供了吡唑类化合物的制备方法。该制备方法收率高、产品纯度高、成本低、操作方便。本专利技术还提供了一种如式1所述的吡唑类化合物的制备方法,其为方法(1)或方法(2):方法(1):将碱的水溶液加入到“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中,并进行缩合反应,得到化合物1即可;方法(2):将“化合物3和碱的水溶液”加入到“化合物2和酸的水溶液”中,并进行缩合反应,得到化合物1即可;其中,R1为C1~C3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基),较佳地为甲基;R2为三氟甲基、氨基或C1~C3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基),较佳地为甲基;R3、R4、R5、R6和R7独立地为氢、卤素(例如氟或氯)或氨基,较佳地,所述的R3、R4、R5、R6和R7均为氢。在所述的方法(1)或(2)中,所述的化合物1可全部或部分地以互变异构体的形式存在。在所述的方法(1)或(2)中,所述的化合物3可全部或部分地以互变异构体的形式存在。在所述的方法(1)中,所述的“碱的水溶液”和所述的“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中的水,与化合物3的体积摩尔比可为该类缩合反应常规的体积摩尔比,例如3~20L/mol(再例如3.4L/mol、5.2L/mol、6L/mol、8.5L/mol、12.5L/mol、14.5L/mol或15.5L/mol)。在所述的方法(2)中,所述的“化合物3和碱的水溶液”和所述的“化合物2和酸的水溶液”中的水,与化合物3的体积摩尔比可为该类缩合反应常规的体积摩尔比,例如3~20L/mol(再例如3.4L/mol、5.2L/mol、6L/mol、8.5L/mol、12.5L/mol、14.5L/mol或15.5L/mol)。在所述的方法(1)或(2)中,所述的化合物2与化合物3的摩尔比可为该类缩合反应常规的摩尔比,例如1.00~1.25(再例如1.05或1.20)。在所述的方法(1)或(2)中,所述的酸可为本领域常规的酸,例如HCl、硝酸和硫酸中的一种或多种。在所述的方法(1)或(2)中,所述的酸与所述的化合物2的摩尔比可为该类缩合反应常规的摩尔比(例如0.5~2.0),可为所述的酸与所述的化合物2刚好中和的摩尔比,例如0.5或1.0。当所述的酸为硫酸时,所述的摩尔比可为大于等于0.5;当所述的酸为HCl和/或硝酸时,所述的摩尔比可为大于等于1.0。在所述的方法(1)或(2)中,所述的碱可为本领域常规的碱,例如无机碱和/或有机碱。所述的无机碱可为本领域常规的无机碱,例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种,较佳地为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种,更佳地为碳酸钾和/或碳酸钠。所述的有机碱可为本领域常规的有机碱,例如NH3。在所述的方法(1)或(2)中,所述的碱与酸的摩尔比可为该类缩合反应常规的摩尔比(例如0.5~2.0),较佳地为所述的碱和所述的酸刚好中和的摩尔比。例如,当所述的酸为HCl、所述的碱为碳酸钠时,所述的碱和所述的酸的摩尔比为0.5。在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入的速率一般以保持所述的缩合反应的反应液的pH平稳有序变化为准(例如平稳上升),例如每小时pH值提升0.5~2.5(再例如1.0、1.5或2.0)。在所述的方法(1)或(2)中,一般而言,反应液各处的pH均一(例如不出现局部pH与反应液平均pH的差值过大的情况)。在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入的过程中,所述的缩合反应的温度可为0-30℃(例如10-20℃)。在所述的方法(1)中,所述的碱的水溶液的浓度可为0.1mol/L~1mol/L,例如0.2mol/L或0.23mol/L。在所述的方法(1)中,所述的“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中所述的化合物2的浓度可为0.1mol/L~1mol/L,例如0.34mol/L或0.49mol/L。在所述的方法(2)中,所述的“化合物3和碱的水溶液”中所述的化合物3的浓度可为0.1mol/L~1mol/L,例如0.27mol/L。在所述的方法(2)中,所述的“化合物2和酸的水溶液”中所述的化合物2的浓度可为0.1mol/L~1mol/L,例如0.49mol/L。在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入结束后,所述的缩合反应的温度可为0-30℃(例如10-20℃)。在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入结束后,所述的缩合反应的进程一般可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测,一般以化合物3不再反应时为反应终点。经本专利技术特别优选,当所述的化合物3的物质的量为0.02~0.4mol时,所述的加入结束后,继续反应的时间可为2~6h(例如4h)。本专利技术还提供了一种如式1所述的吡唑类化合物的制备方法,其包括下述步骤:在水中,将化合物2与化合物3进行缩合反应,得到化合物1即可;所述的缩合反应的反应液的pH为2.5~6.5,或者,所述的缩合反应的反应液的pH由1.5~2.5变为5.0~7.0;其中,R1为C1~C3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基),较佳地为甲基;R2为三氟甲基、氨基或C1~C3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基),较佳地为甲基;R3、R4、R5、R6和R7独立地为氢、卤素(例如氟、氯)或氨基,较佳地,所述的R3、R4、R5、R6和R7均为氢。本专利技术中,所述的化合物1可全部或部分地以互变异构体的形式存在。本专利技术中,所述的化合物3可全部本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式1所述的吡唑类化合物的制备方法,其特征在于,其为方法(1)或方法(2):方法(1):将碱的水溶液加入到“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中,并进行缩合反应,得到化合物1即可;方法(2):将“化合物3和碱的水溶液”加入到“化合物2和酸的水溶液”中,并进行缩合反应,得到化合物1即可;

【技术特征摘要】
1.一种如式1所述的吡唑类化合物的制备方法,其特征在于,其为方法(1)或方法(2):方法(1):将碱的水溶液加入到“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中,并进行缩合反应,得到化合物1即可;方法(2):将“化合物3和碱的水溶液”加入到“化合物2和酸的水溶液”中,并进行缩合反应,得到化合物1即可;其中,R1为C1~C3的烷基;R2为三氟甲基、氨基或C1~C3的烷基;R3、R4、R5、R6和R7独立地为氢、卤素或氨基。2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的R1中,所述的C1~C3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基;和/或,所述的R2中,所述的C1~C3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基;和/或,所述的R3、R4、R5、R6和R7中,所述的卤素为氟或氯;和/或,所述的R3、R4、R5、R6和R7为氢。3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在所述的方法(1)中,所述的“碱的水溶液”和所述的“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中的水,与化合物3的体积摩尔比为3~20L/mol;和/或,在所述的方法(2)中,所述的“化合物3和碱的水溶液”和所述的“化合物2和酸的水溶液”中的水,与化合物3的体积摩尔比为3~20L/mol;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的化合物2与化合物3的摩尔比为1.00~1.25;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的酸为HCl、硝酸和硫酸中的一种或多种;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的酸与所述的化合物2的摩尔比为0.5~2.0;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的碱为无机碱和/或有机碱;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的碱与所述的酸的摩尔比为0.5~2.0;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入的过程中,所述的缩合反应的反应液的pH值每小时提升0.5~2.5;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入的过程中,所述的缩合反应的温度为0-30℃;和/或,在所述的方法(1)中,所述的碱的水溶液的浓度为0.1mol/L~1mol/L;和/或,在所述的方法(1)中,所述的“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中所述的化合物2的浓度为0.1mol/L~1mol/L;和/或,在所述的方法(2)中,所述的“化合物3和碱的水溶液”中所述的化合物3的浓度为0.1mol/L~1mol/L;和/或,在所述的方法(2)中,所述的“化合物2和酸的水溶液”中所述的化合物2的浓度为0.1mol/L~1mol/L;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入结束后,所述的缩合反应的温度为0-30℃;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入结束后,当所述的化合物3的物质的量为0.02~0.4mol时,所述的缩合反应继续反应的时间为2~6h。4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,在所述的方法(1)中,所述的“碱的水溶液”和所述的“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中的水,与化合物3的体积摩尔比为3.4L/mol、5.2L/mol、6L/mol、8.5L/mol、12.5L/mol、14.5L/mol或15.5L/mol;和/或,在所述的方法(2)中,所述的“化合物3和碱的水溶液”和所述的“化合物2和酸的水溶液”中的水,与化合物3的体积摩尔比为3.4L/mol、5.2L/mol、6L/mol、8.5L/mol、12.5L/mol、14.5L/mol或15.5L/mol;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的化合物2与化合物3的摩尔比为1.05~1.20;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的酸与所述的化合物2的摩尔比为0.5~1.0;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的有机碱为NH3;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的碱与所述的酸的摩尔比为0.5~1.0;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入的过程中,所述的缩合反应的反应液的pH值每小时提升1.0~2.0;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入的过程中,所述的缩合反应的温度为10-20℃;和/或,在所述的方法(1)中,所述的碱的水溶液的浓度为0.2mol/L~0.23mol/L;和/或,在所述的方法(1)中,所述的“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中所述的化合物2的浓度为0.34mol/L~0.49mol/L;和/或,在所述的方法(2)中,所述的“化合物3和碱的水溶液”中所述的化合物3的浓度为0.27mol/L;和/或,在所述的方法(2)中,所述的“化合物2和酸的水溶液”中所述的化合物2的浓度为0.49mol/L;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入结束后,所述的缩合反应的温度为10-20℃;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入结束后,当所述的化合物3的物质的量为0.02~0.4mol时,所述的缩合反应继续反应的时间为4h。5.一种如式1所述的吡唑类化合物的制备方法,其包括下述步骤:在水中,将化合物2与化合物3进行缩合反应,得到化合物1即可;所述的缩合反应的反应液的pH为2.5~6.5,或者,所述的缩合反应的反应液的pH由1.5~2.5变为5.0~...

【专利技术属性】
技术研发人员:裘鹏程张福利潘林玉余俊蒋敏王震宇
申请(专利权)人:国药集团国瑞药业有限公司上海医药工业研究院
类型:发明
国别省市:安徽,34

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