The invention discloses a preparation method of pyrazole compound. The pyrazole compound preparation method for method (1) or (2), (1): the method of water solution is added to the \compound 2, compound 3 and acid water solution, and the condensation reaction of compound 1 can be obtained; method (2):\ water \compounds 3 and alkali is added to the\ compound 2 and acid solution, and the condensation reaction of compound 1 can be obtained. The preparation method has the advantages of high yield, high product purity, low cost and convenient operation.
【技术实现步骤摘要】
吡唑类化合物的制备方法
本专利技术涉及吡唑类化合物的制备方法。
技术介绍
1-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-7-醇(下文简称TM2002),是一种蛋白修饰生成抑制剂,其结构式如1’所示:TM2002作为一种蛋白修饰物生成抑制剂,没有其他的蛋白修饰物生成抑制剂(如依达拉奉)的副作用(如维生素B6缺乏症),同时对肾起到保护作用。目前,TM2002的制备都是用吡哆醛(式2’)或其盐酸盐,与依达拉奉(式3’)反应来制备:吡哆醛和依达拉奉这两种原料的制备已经较为成熟,但上述的缩合反应的条件对TM2002成品的质量和收率影响很大:1、WO2005054205报道,向依达拉奉溶于氢氧化钠水溶液中,滴加吡哆醛盐酸盐水溶液制备TM2002,但未提供产物的收率及纯度,仅提供了产物重结晶后的收率为6.8%。专利技术人重复该实验,发现产物的收率75%、纯度62.1%;2、ReactionofPyridoxalwithPhenols:SynthesisofNovel1-Aryl-SubstitutedFuropyridines[J]Synthesis;vol.47;nb.5;(2015);p.721-725报道,在乙醇盐酸溶液中,依达拉奉和吡哆醛盐酸盐回流反应反应10h制备TM2002,其收率为93%,但该文献未提供产物纯度,专利技术人重复该实验,发现产物的纯度为96.5%。该方法用乙醇作溶剂,需回流反应较长的时间,且后处理繁琐,相对于WO2005054205的方法成本与能耗更高。
技术实现思路
本专利技术所要解决 ...
【技术保护点】
一种如式1所述的吡唑类化合物的制备方法,其特征在于,其为方法(1)或方法(2):方法(1):将碱的水溶液加入到“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中,并进行缩合反应,得到化合物1即可;方法(2):将“化合物3和碱的水溶液”加入到“化合物2和酸的水溶液”中,并进行缩合反应,得到化合物1即可;
【技术特征摘要】
1.一种如式1所述的吡唑类化合物的制备方法,其特征在于,其为方法(1)或方法(2):方法(1):将碱的水溶液加入到“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中,并进行缩合反应,得到化合物1即可;方法(2):将“化合物3和碱的水溶液”加入到“化合物2和酸的水溶液”中,并进行缩合反应,得到化合物1即可;其中,R1为C1~C3的烷基;R2为三氟甲基、氨基或C1~C3的烷基;R3、R4、R5、R6和R7独立地为氢、卤素或氨基。2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的R1中,所述的C1~C3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基;和/或,所述的R2中,所述的C1~C3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基;和/或,所述的R3、R4、R5、R6和R7中,所述的卤素为氟或氯;和/或,所述的R3、R4、R5、R6和R7为氢。3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在所述的方法(1)中,所述的“碱的水溶液”和所述的“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中的水,与化合物3的体积摩尔比为3~20L/mol;和/或,在所述的方法(2)中,所述的“化合物3和碱的水溶液”和所述的“化合物2和酸的水溶液”中的水,与化合物3的体积摩尔比为3~20L/mol;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的化合物2与化合物3的摩尔比为1.00~1.25;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的酸为HCl、硝酸和硫酸中的一种或多种;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的酸与所述的化合物2的摩尔比为0.5~2.0;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的碱为无机碱和/或有机碱;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的碱与所述的酸的摩尔比为0.5~2.0;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入的过程中,所述的缩合反应的反应液的pH值每小时提升0.5~2.5;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入的过程中,所述的缩合反应的温度为0-30℃;和/或,在所述的方法(1)中,所述的碱的水溶液的浓度为0.1mol/L~1mol/L;和/或,在所述的方法(1)中,所述的“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中所述的化合物2的浓度为0.1mol/L~1mol/L;和/或,在所述的方法(2)中,所述的“化合物3和碱的水溶液”中所述的化合物3的浓度为0.1mol/L~1mol/L;和/或,在所述的方法(2)中,所述的“化合物2和酸的水溶液”中所述的化合物2的浓度为0.1mol/L~1mol/L;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入结束后,所述的缩合反应的温度为0-30℃;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入结束后,当所述的化合物3的物质的量为0.02~0.4mol时,所述的缩合反应继续反应的时间为2~6h。4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,在所述的方法(1)中,所述的“碱的水溶液”和所述的“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中的水,与化合物3的体积摩尔比为3.4L/mol、5.2L/mol、6L/mol、8.5L/mol、12.5L/mol、14.5L/mol或15.5L/mol;和/或,在所述的方法(2)中,所述的“化合物3和碱的水溶液”和所述的“化合物2和酸的水溶液”中的水,与化合物3的体积摩尔比为3.4L/mol、5.2L/mol、6L/mol、8.5L/mol、12.5L/mol、14.5L/mol或15.5L/mol;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的化合物2与化合物3的摩尔比为1.05~1.20;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的酸与所述的化合物2的摩尔比为0.5~1.0;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的有机碱为NH3;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的碱与所述的酸的摩尔比为0.5~1.0;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入的过程中,所述的缩合反应的反应液的pH值每小时提升1.0~2.0;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入的过程中,所述的缩合反应的温度为10-20℃;和/或,在所述的方法(1)中,所述的碱的水溶液的浓度为0.2mol/L~0.23mol/L;和/或,在所述的方法(1)中,所述的“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中所述的化合物2的浓度为0.34mol/L~0.49mol/L;和/或,在所述的方法(2)中,所述的“化合物3和碱的水溶液”中所述的化合物3的浓度为0.27mol/L;和/或,在所述的方法(2)中,所述的“化合物2和酸的水溶液”中所述的化合物2的浓度为0.49mol/L;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入结束后,所述的缩合反应的温度为10-20℃;和/或,在所述的方法(1)或(2)中,所述的加入结束后,当所述的化合物3的物质的量为0.02~0.4mol时,所述的缩合反应继续反应的时间为4h。5.一种如式1所述的吡唑类化合物的制备方法,其包括下述步骤:在水中,将化合物2与化合物3进行缩合反应,得到化合物1即可;所述的缩合反应的反应液的pH为2.5~6.5,或者,所述的缩合反应的反应液的pH由1.5~2.5变为5.0~...
【专利技术属性】
技术研发人员:裘鹏程,张福利,潘林玉,余俊,蒋敏,王震宇,
申请(专利权)人:国药集团国瑞药业有限公司,上海医药工业研究院,
类型:发明
国别省市:安徽,34
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