一种用于治疗阑尾炎的药物及其制备方法和应用技术

技术编号:15780993 阅读:383 留言:0更新日期:2017-07-09 00:26
本发明专利技术涉及一种用于治疗阑尾炎的药物,所述药物为溴结构域抑制剂,其为苯并噁唑类衍生物。药理试验表明,本发明专利技术所述化合物具有优异的溴结构域抑制作用,其IC

Medicine for treating appendicitis, preparation method and application thereof

The present invention relates to a medicine for the treatment of appendicitis, which is a bromine domain inhibitor. The pharmacological tests show that the compounds of the present invention have excellent bromide domain inhibiting effects, and the IC has excellent inhibitory effect on the structure of the bromine

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗阑尾炎的药物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
,具体涉及一种用于治疗阑尾炎的药物,本专利技术还涉及所述药物的制备方法和应用。
技术介绍
阑尾炎是腹部的常见病、多发病。可发生在任何年龄,但以青壮年为多见,20-30岁为发病高峰。临床上常有右下腹部疼痛、体温升高、呕吐和中性粒细胞增多等表现。是最常见的腹部外科疾病。若不早期治疗,可以发展为阑尾坏疽及穿孔,并发限局或弥漫性腹膜炎。急性阑尾炎有1%以下的死亡率,发生弥漫性腹膜炎后的死亡率为5-10%,近年临床发病率有不断上升的趋势。现阑尾炎患者,除手术治疗外,一般均采用保守治疗:卧床休息,取半卧位,半流质或流质饮食。药物治疗,多选用广谱抗生素头孢类抗生素氨苄青霉素,或喹诺酮类抗生素,如氧氟沙星等,并加用甲硝唑等。但这些治疗效果都不令人十分满意。因此,仍然存在对提供更多具有治疗阑尾炎活性的药物的需求。溴结构域和额外末端结构域(BET)蛋白是一种能识别乙酰化赖氨酸残基的蛋白结构域,通过溴结构域抑制干扰BET蛋白质相互作用导致转录程序的调节,转录程序通常与以细胞周期控制、炎症性细胞因子表达、病毒转录、造血分化、胰岛素转录和脂肪生成的调节异常为特征的疾病相关(Belkina,A.C.和G.V.Denis,“BETdomainco-regulatorsinobesity,inflammationandcancer,”NatRevCancer12(7):465-77,2012)。BET抑制剂被认为可用于治疗与全身性或组织炎症、对感染或缺氧的炎症反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化相关的疾病或病状以及预防和治疗病毒感染(Belkina,A.C.和G.V.Denis,“BETdomainco-regulatorsinobesity,inflammationandcancer,”NatRevCancer12(7):465-77,2012;Prinjha,R.K.,J.Witherington和K.Lee,“PlaceyourBETs:thetherapeuticpotentialofbromodomains,”TrendsPharmacolSci33(3):146-53,2012)。BET抑制的抗炎和免疫调节作用也已在体内证实。BET抑制剂预防小鼠中内毒素或细菌性败血症诱导的死亡和盲肠结扎穿孔诱导的死亡,从而表明BET抑制剂在败血症和急性炎症性病症中的效用(Nicodeme,E.,等人,“Suppressionofinflammationbyasynthetichistonemimic,”Nature468(7327):1119-23,2010)。BET抑制剂已被证明部分地通过抑制Brd4与NF-κB的相互作用来改善HIV-1转基因小鼠(HIV相关肾病的动物模型)中的炎症和肾损伤(Zhang,G.,等人,“Down-regulationofNF-kappaBTranscriptionalActivityinHIVassociatedKidneyDiseasebyBRD4Inhibition,”JBiolChem,287(34):8840-51,2012)。BET抑制剂可用于治疗多种炎症性病状。因此,本专利技术提供了一种溴结构域抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法,所述溴结构域抑制剂能够治疗多种炎症性疾病,包括阑尾炎、胃炎、肠炎、胰腺炎等。
技术实现思路
本专利技术一方面提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或水合物:其中:A各自独立地选自N或CR1,条件是至少有一个A表示N;R1各自独立地选自:氢、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基、杂环烷基;R2各自独立地选自:氢、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基;R3各自独立地选自:氢、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基、杂环烷基;L表示-(CR4R5)s-,其中每个R4可以相同或者不同、每个R5可以相同或者不同,其各自独立地选自:氢、卤素、羟基、巯基、氨基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基,s表示1、2、3、4或5;n表示0、1、2或3;m表示0、1、2或3;t表示0、1或2。在一些实施例中,式I所示的化合物包括以下式II所示的化合物:在一些实施例中,式I所示的化合物包括以下式III所示的化合物:在一些实施例中,所述化合物为:本专利技术另一方面提供一种制备如式I所示的化合物的方法,其包括以下步骤:其中A、L、R1、R2、R3、n、m、t如上文所述;X表示卤素,优选氯或溴,特别优选氯;碱表示氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或醋酸盐,优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾,最优选碳酸钾或醋酸钾;催化剂表示钯催化剂,优选四(三苯基膦)钯或醋酸钯,最优选四(三苯基膦)钯。在本专利技术中,卤素表示氯、氟、溴或碘。烷基表示含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。环烷基表示含有3-7个碳原子的饱和环烃。环烷基的实例包括:环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。芳基表示碳环芳基或联芳基。碳环芳基是含有6-18个碳原子优选6-10个碳原子的芳香族环烃。它可以是单环、二环或三环的,例如苯基或萘基等。杂环烷基表示饱和的单、二或三环烃,并含有一个或多个、优选1-3个选自O、N或S的杂原子。其优选含有3-18个环原子、更优选3-8个环原子。杂环烷基的实例包括:氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基等。药学上可接受的盐包括与常规酸形成的酸加成盐,所述酸例如是:无机酸,例如盐酸、硫酸或磷酸;或有机酸,例如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸,例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、扑酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸或环己基氨基磺酸;还有氨基酸,例如精氨酸和赖氨酸。本专利技术的化合物可含有一个或多个手性中心,并且因此作为立体异构体,如对映体或非对映体而存在。本专利技术的化合物可作为互变异构体存在并且两种互变异构形式均意图由本专利技术的范围所涵盖,虽然仅描绘一种互变异构结构。本专利技术的水合物是指溶剂分子是水所形成的缔合物。本专利技术另一方面提供了一种药物组合物,其包含与一种或多种药学上可接受的辅剂一起配制的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或水合物。这些制剂包括适合用于口服、直肠、局部、经颊和胃肠外(例如,皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些。药学上可接受的辅剂包括任意的和所有的溶剂、赋形剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散或混悬助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等,它们适合于所希望的特定剂型。本专利技术描述的药物组合物可以通过药理学领域中已知的任何方法来制备。用于制备提供的药本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或水合物:

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或水合物:其中:A各自独立地选自N或CR1,条件是至少有一个A表示N;R1各自独立地选自:氢、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基、杂环烷基;R2各自独立地选自:氢、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基;R3各自独立地选自:氢、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基、杂环烷基;L表示-(CR4R5)s-,其中每个R4可以相同或者不同、每个R5可以相同或者不同,其各自独立地选自:氢、卤素、羟基、巯基、氨基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基,s表示1、2、3、4或5;n表示0、1、2或3;m表示0、1、2或3;t表示0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,优选的,式I所示的化合物表示以下式II所示的化合物:3.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,...

【专利技术属性】
技术研发人员:李海林王维宋静孙治国韩光宇
申请(专利权)人:牡丹江医学院
类型:发明
国别省市:黑龙江,23

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