取代哌啶类酰胺衍生物及其制备方法和在药学上的应用技术

本发明专利技术涉及一种通式(I)所述的取代哌啶类酰胺衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐，及其制备方法、药物组合以及在局部麻醉或镇痛等方面的用途，通式(I)各基团定义与说明书一致；

Substituted piperidine amide derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use

The invention relates to a general formula (I) substituted piperidine amide derivatives or stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts of said, and its preparation method, medicine composition and use in local anesthesia or analgesia and other aspects of the general formula (I), the definition of each group is consistent with the instructions;

【技术实现步骤摘要】
取代哌啶类酰胺衍生物及其制备方法和在药学上的应用
本专利技术涉及一种通式(I)所示的取代哌啶类酰胺衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合，及其在局部麻醉或镇痛等方面的用途。
技术介绍
局部麻醉药是指那些在人体的限定范围内能暂时、完全、可逆地阻断神经传导，即在意识未消失的状况下使人体的某一部分失去感觉，以便于外科手术进行的药物，其作用机制是通过与神经膜上的钠离子通道上的某些特定部位结合后，通过钠离子通道的钠离子减少从而改变神经膜电位，导致神经冲动的传导被阻断，最终实现麻醉效果。目前局麻药中常用的钠离子通道抑制剂主要为卡因类，如普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因(麻醉时间比利多卡因长2～3倍)或罗哌卡因。罗哌卡因是继布比卡因后的一个新型长效局麻药，其毒性反应主要表现为对中枢神经和心血管系统的毒性：血药浓度过高时可出现中枢神经系统中毒症状；对心血管系统具有毒性作用，血药浓度过高时可抑制心脏传导和心肌收缩力。罗哌卡因对运动神经的阻滞作用与药物浓度有关，浓度为0.2％对感觉神经阻滞较好，但几乎无运动神经阻滞作用，0.75％则产生较好的运动神经阻滞作用。带电荷的卡因类局部麻醉药还未见在临床上使用。QX-314是利多卡因盐酸盐，待进入细胞膜后可以产生长效的局部麻醉作用。目前已有研究发现，QX-314能经TRPV1阳离子通道进入细胞膜，快速引起持久麻醉作用(CraigR.Ries.Anesthesiology.2009；111:122–6)。因TRPV1主要表达在感觉神经元，在运动神经元上表达较少，因此QX-314经此通道进入细胞具有选择性，从而能实现运动感觉的分离阻滞。虽然QX-314因安全性问题未进一步研发上市，但为研究新的、非剂量依赖的运动感觉分离阻滞的长效局麻药提供了方向。至今已有较多文献报道了酰胺类衍生物及其在局部麻醉领域的应用。如US4302465公开了一种羟烷基取代的酰胺类局部麻醉化合物，研究显示其具有一定的局部麻醉效果。WO9512576公开了一种环烷基取代的酰胺类化合物，以及在局部麻醉方面的应用，文中提到具有一定的局部麻醉效果，比甲哌卡因的效果更好。CN101050200A公开了一类烯取代的酰胺类衍生物，及其在局部麻醉领域的应用，其结果显示具有一定的局部麻醉效果，其急性毒性比盐酸左旋布匹卡因小。G.K.Wang(Anesthesiology.1995Dec；83(6):1293-301)报道了一类利多卡因季铵盐衍生物，结果表示该类化合物具有局部麻醉作用，其麻醉时间是利多卡因的3～9倍。CN103601650A和CN104382890A描述了一种酰胺类阳离子化合物及其在局部神经阻滞药物中的应用，结果表示该类化合物，与QX-314相比，可具有安全性好和神经阻滞效果强等特点，能够在生物体内发挥可逆和持久的局部麻醉作用，可作为长效的和/或实现选择性阻滞的局部麻醉药物或镇痛药物使用，特别是由该化合物与其它局部麻醉药物组成的组合物，在进行神经阻滞时，更能具有起效快、效力强、作用时间长、对神经损伤小等显著的特点。为了满足临床需要，仍需研发新颖、快速起效、低毒、长效或感觉运动阻滞分离的钠离子通道抑制剂及其在局部麻醉或镇痛等方面的应用。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种取代哌啶类酰胺衍生物及其立体异构体、或药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的在于提供所述取代哌啶类酰胺衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供包括所述取代哌啶类酰胺衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的另一目的在于提供所述的取代哌啶类酰胺衍生物、其立体异构体、或药学上可接受的盐在局部麻醉和/或镇痛等方面的应用。本专利技术提供了一种通式(I)所述的化合物及其立体异构体，其中“----”选自单键或双键；X选自F、Cl、Br、I；Y选自O或S；Z选自C(R3)2、N、O或S；L选自-(CH2)n-O-或-(CH2)n-NR2-；R2选自H或C1-4烷基；R1选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、COOC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、环丙基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代基所取代；R4选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6饱和碳环或C3-6杂环，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选进一步被0至4个R4a取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R4a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环或C3-6杂环，所述烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CONH-C6碳环，所述烷基、烷氧基或碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH或者C1-4烷基的取代基所取代；两个R3可以与其相连的原子一起形成＝、(＝O)或3至6元饱和环，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述环含有0至4个选自O、S、N的杂原子；条件是当m＝0、Y＝O、L＝NR2、Z为CH2、“----”为单键时，R4不为哌啶基、哌啶基亚甲基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、2-甲基-丙基、正戊基、正己基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丙基亚甲基、环戊基或环己基；或m＝1、n＝0、Z为CH2、R3＝甲基、“----”为单键时，R4不为正丁基；或m＝0、n＝1、Z为CH2、“----”为单键时，R4不为甲基、取代或未取代的苄基；n选择0或1。可以理解，本专利技术的通式(I)中，p选自0、1、2、3、4或5；m选自0、1、2、3、4、5、6或7。更具体地，m、p各自独立的优选0、1、2、3、4或5。本专利技术优选方案，一种通式(I)所述的化合物及其立体异构体，其中：R1选自选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、COOC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，优选H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、COOC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，进一步优选H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、环丙基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。本专利技术优选方案，一种通式(I)所述的化合物及其立体异构体，其中：R1选自H、F、Cl、Br、三氟甲基、甲基、乙基、1-环丙基乙基或异丙基；R4选自取代或未取代的乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、仲丁基、2-丙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基或环丁基，当被取代时任选被0至4个R4a取代；R4a各自独立的选自H、F、Cl、Br、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、噻吩基或环丙基；R3各自独立的选自H、F、Cl、Br、1,6-二甲基苯氨酰基、三氟甲基、2-氯乙基、2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体，其中：

【技术特征摘要】
2015.12.31 CN 20151103126971.一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体，其中：“----”选自单键或双键；X选自F、Cl、Br、I；Y选自O或S；Z选自C(R3)2、N、O或S；L选自-(CH2)n-O-或-(CH2)n-NR2-；R2选自H或C1-4烷基；R1选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、COOC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述烷基、烷氧基、烯基或炔基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、环丙基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代基所取代；R4选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6饱和碳环或C3-6杂环，所述烷基、烯基、炔基、碳环或杂环任选进一步被0至4个R4a取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R4a各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环或C3-6杂环，所述烷基、烷氧基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；R3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CONH-C6碳环，所述烷基、烷氧基或碳环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基的取代基所取代；两个R3可以与其相连的原子一起形成＝、(＝O)或3至6元饱和环，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述环含有0至4个选自O、S、N的杂原子；条件是当m＝0、Y＝O、L＝NR2、Z为CH2、“----”为单键时，R4不为哌啶基、哌啶基亚甲基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、2-甲基-丙基、正戊基、正己基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟，陈雷，王文晶，魏用刚，刘振红，秦琳琳，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51