本发明专利技术公开一种奈帕芬胺的制备方法，包括如下步骤：步骤一：合成2‑(甲硫基)乙酰胺；步骤二：合成α‑甲硫基‑(2‑氨基‑3‑苯甲酰基)苯乙酰胺；步骤三：合成奈帕芬胺。与现有技术相比，本发明专利技术的奈帕芬胺的制备方法，原材料容易购买，副反应过度氯化杂质容易纯化、升高反应温度能耗较小、终产品不需ODS反相快速层析。
A preparation method of nepafenac
The invention discloses a preparation method of a kind of nepafenac, which comprises the following steps: step one: synthesis of 2 (methylthio) acetamide; step two: synthesis of alpha methylthio (2 amino 3 benzoyl amide) Ben Yi; step three: synthesis of nepafenac. Compared with the existing technology, preparation method of nepafenac of the invention, the raw materials are easy to buy, side effects of excessive chloride impurities can be easily purified, the reaction temperature, less energy consumption of final product without ODS reversed-phase chromatography.
【技术实现步骤摘要】
一种奈帕芬胺的制备方法
本专利技术涉及药物组合物领域，确切地说是一种奈帕芬胺的制备方法。
技术介绍
奈帕芬胺是眼科用非激素类抗炎前体药物，用于治疗白内障手术相关的疼痛和炎症。化学名为2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺。EMA还批准了奈帕芬胺(Nepafenac，由爱尔康开发)的新适应症，可以用于减轻糖尿病患者白内障手术后疼痛和炎症，以及降低糖尿病患者白内障手术后出现黄斑水肿的风险。奈帕芬胺的药理是经眼部给药后，可迅速穿过角膜，并在组织水解酶的作用下转化为氨酚酸，它能迅速到达靶点位置发挥作用。奈帕芬胺与传统非甾体抗炎药相比，具有渗透力强、靶向作用强、毒副作用小等优点。奈帕芬胺结构如下：现在无论是国外的奈帕芬胺的制备方法还是国内的奈帕芬胺的制备方法，都存在不足，需要在工艺上改进。
技术实现思路
针对上述缺陷，本专利技术解决的技术问题在于提供一种奈帕芬胺的制备方法，原材料容易购买，副反应过度氯化杂质容易纯化、超低温反应能耗较小、终产品不需ODS反相快速层析。为了解决以上的技术问题，本专利技术的奈帕芬胺的制备方法，包括如下步骤：步骤一：合成2-(甲硫基)乙酰胺；步骤二：合成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺；步骤三：合成奈帕芬胺。优选地，步骤一中，取氯乙酸甲酯中加入0.3～1.0％的相转移催化剂，滴加1.0～1.2当量20％甲硫醇钠溶液，加热至40～50℃反应0.5～1.0h完成，用有机溶剂萃取，保留有机相，有机相旋干溶剂，得到无色液体，再加入1.0～1.5当量25～30％氨水氨解后于0～5℃析晶，过滤，固体烘干，得到2-(甲硫基)乙酰胺。优选地，步骤二中，取2-氨基-二苯甲酮和2-(甲硫基)乙酰胺加入15～20倍体积溶剂，降温至-25～-10℃，滴加NCS溶液，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后反应1～3h，升温至-5～0℃，滴加三乙胺，滴加完毕后反应1～2h，加洗涤，保留有机层，有机层旋干，旋干产物加入20～25倍体积溶剂打浆，过滤，固体烘干，得到α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺。优选地，步骤三中，取α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺加入40～45倍体积溶剂溶解，降温至-5～5℃，加入还原剂，反应结束后过滤还原剂，滤液旋干，旋干产物加入30～35倍体积溶剂重结晶，加热至75～85℃溶清，降温析出后于-5～5℃析晶，2～3h后过滤，固体烘干，得到奈帕芬胺。优选地，步骤一中，有机溶剂为DCM、EA或氯仿中的一种。优选地，在步骤二中，取2-氨基-二苯甲酮和2-(甲硫基)乙酰胺加入15～20倍体积溶剂，所述溶剂为DCM、THF或乙腈中的一种，优选地，在步骤二中，所述NCS为加15～20倍体积溶剂溶解的溶液。优选地，在步骤二中，旋干产物加入20～25倍体积溶剂，所述溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚/异丙醇、异丙醚/乙醇、异丙醚/甲醇、甲基叔丁基醚/异丙醇、甲基叔丁基醚/乙醇、甲苯等中的一种。优选地，在步骤三中，所述还原剂为雷尼镍、钯炭或铂中的一种。优选地，在步骤三中，旋干产物加入30～35倍体积溶剂，所述溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇或者异丙醇/水、甲醇/水、乙醇/水的一种。本专利技术涉及到的某一些技术术语如下：DCM：二氯甲烷THF：四氢呋喃NCS：N-氯代丁二酰亚胺Raney-Ni：雷尼镍t-BuOCl：次氯酸叔丁酯。与现有技术相比，本专利技术的奈帕芬胺的制备方法，原材料容易购买，副反应过度氯化杂质容易纯化、超低温反应能耗较小、终产品不需ODS反相快速层析。具体地，本专利技术的优点如下：步骤一，自制2-(甲硫基)乙酰胺，解决供应困难的问题，节约成本；步骤二，氯代试剂NCS性质稳定，易储存，已购买；过度氯代杂质可控制，纯化简单；反应温度提高，降低能耗；步骤三，合成奈帕芬胺反应杂质少，纯化简单。特别地，还原剂采用雷尼镍容易得到，价格低，适合工业化生产。具体实施方式为了本领域的技术人员能够更好地理解本专利技术所提供的技术方案，下面结合具体实施例进行阐述。本案将可由以下的实施例说明而得到充分了解，使得熟习本技艺之人士可以据以完成之，然本案之实施例并非可由下列而被限制其实施型态。实施例1本实施例的奈帕芬胺的制备方法如下：步骤一：合成2-(甲硫基)乙酰胺20.01g(0.184mol)氯乙酸甲酯，加入0.20g四甲基溴化铵，降温至20℃以下，滴加71.05g20％甲硫醇钠(0.203mol)，滴加完毕后加热至40～50℃，反应1h后，反应结束。降至常温，加入3×80ml二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干溶剂二氯甲烷，残余物降温至0～5℃，加入27.81g28％氨水(0.221mol)反应2～3h后，于0～5℃析晶2～3h，过滤，干燥得10.61g白色晶体，HPLC检测纯度为99.83％。步骤二：合成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺取5.00g(0.0254mol)2-氨基-二苯甲酮和4.80g(0.0456mol)2-(甲硫基)乙酰胺，加入75mlDCM，降温至-10℃，滴加NCS溶液(6.09g(0.0456mol)NCS加入90mlDCM溶解)，滴加过程控制温度≤-5℃，滴加完毕于-15～-5℃反应3h后，升温至-5～5℃，滴加5ml三乙胺，于-5～5℃反应0.5h，加入3×100ml水洗涤，有机相旋干。旋干产物加入75ml异丙醚和25ml异丙醇于常温下打浆2h，过滤，滤饼用异丙醚润洗，干燥得5.34g黄色粉末，HPLC检测纯度为98.22％。步骤三：合成奈帕芬胺取第二步所得固体5.01g，加200mLTHF，降温至-5～5℃，搅拌下加入50.06g处理后的雷尼镍(雷尼镍处理：先用3×100ml水洗涤，再用3×100mlTHF洗涤)，反应0.5h后，过滤除去雷尼镍，滤液旋干，旋干产物加入150ml异丙醇重结晶，-5～5℃析晶2h，过滤，干燥得3.26g黄色针状结晶，HPLC检测纯度为99.74％，收率76.8％。实施例2本实施例的奈帕芬胺的制备方法如下：步骤一：合成2-(甲硫基)乙酰胺50.03g(0.461mol)氯乙酸甲酯，加入0.25g四甲基溴化铵，降温至20℃以下，滴加177.61g20％甲硫醇钠(0.507mol)，滴加完毕后加热至40～50℃，反应1h后，反应结束。降至常温，加入3×150ml二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干溶剂二氯甲烷，残余物降温至0～5℃，加入69.24g28％氨水(0.553mol)反应2～3h后，于0～5℃析晶2～3h，过滤，干燥得25.32g白色晶体，HPLC检测纯度为99.98％。步骤二：合成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺取20.00g(0.1014mol)2-氨基-二苯甲酮和16.01g(0.1522mol)2-(甲硫基)乙酰胺，加入400mlDCM，降温至-15℃，滴加NCS溶液(20.32g(0.1522mol)NCS加如400mlDCM溶解)，滴加过程控制温度≤-10℃，滴加完毕于-15～-5℃反应1.5h后，升温至-5～5℃，滴加11.29g三乙胺，于-5～5℃反应1.5h，加入3×200ml水洗涤，有机相旋干。旋干产物加入450ml异丙醚和50ml异丙醇于常温下打浆2h，过滤，滤饼用异丙醚润洗，干燥得24.11g黄色粉末，HPLC检本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种奈帕芬胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：合成2‑(甲硫基)乙酰胺；步骤二：合成α‑甲硫基‑(2‑氨基‑3‑苯甲酰基)苯乙酰胺；步骤三：合成奈帕芬胺。
【技术特征摘要】
1.一种奈帕芬胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：合成2-(甲硫基)乙酰胺；步骤二：合成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺；步骤三：合成奈帕芬胺。2.根据权利要求1所述的奈帕芬胺的制备方法，其特征在于，步骤一中，取氯乙酸甲酯中加入0.3～1.0％的相转移催化剂，滴加1.0～1.2当量20％甲硫醇钠溶液，加热至40～50℃反应0.5～1.0h完成，用有机溶剂萃取，保留有机相，有机相旋干溶剂，得到无色液体，再加入1.0～1.5当量25～30％氨水氨解后于0～5℃析晶，过滤，固体烘干，得到2-(甲硫基)乙酰胺。3.根据权利要求2所述的奈帕芬胺的制备方法，其特征在于，步骤二中，取2-氨基-二苯甲酮和2-(甲硫基)乙酰胺加入15～20倍体积溶剂，降温至-25～-10℃，滴加NCS溶液，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后反应1～3h，升温至-5～0℃，滴加三乙胺，滴加完毕后反应1～2h，加洗涤，保留有机层，有机层旋干，旋干产物加入20～25倍体积溶剂打浆，过滤，固体烘干，得到α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺。4.根据权利要求3所述的奈帕芬胺的制备方法，其特征在于，步骤三中，取α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺加入40～45倍体积溶剂溶解，降温至...
【专利技术属性】
技术研发人员：田元，周胜安，李东华，许志国，
申请(专利权)人：广州仁恒医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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