化合物、其制备方法及其在制备药物中的用途技术

本发明专利技术提出了化合物、其制备方法及其在制备药物中的用途。所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物不仅可以实现将注射剂型帕拉米苇改造为吸入剂型，改善其用药依从性，使其具有使用方便、适合大范围使用的特点，而且药物吸入后将直接作用于流感病毒侵染的呼吸道和肺部，有望实现一次给药，可以有效地对流感起到预防和治疗双重作用。

Compounds, process for their preparation and their use in the preparation of medicaments

The present invention provides compounds, methods for their preparation and their use in the preparation of drugs. The compound type (I) compounds shown or formula (I) compounds of stereoisomers, isomers, tautomers, nitrogen oxides, hydrates, solvates, metabolites or pharmaceutically acceptable salts. The compounds of the invention can not only realize the injection type PA into inhalation Lami reed, improve their medication compliance, which has the characteristics of convenient use, suitable for a wide range of use, and drug inhalation will have a direct role in influenza virus infection of the respiratory tract and lungs, is expected to achieve a drug can be effective on the prevention and treatment of influenza plays dual role.

【技术实现步骤摘要】
化合物、其制备方法及其在制备药物中的用途
本专利技术涉及医药领域。具体地，本专利技术涉及化合物、其制备方法及其在制备药物中的用途。
技术介绍
流感是流感病毒引起的急性呼吸道传染病，具有爆发持续性和高度传染性等特点，能够严重危及人类的健康和生活。从上个世纪初到现在，人类已经经历了六次流感大爆发，如1918年H1N1病毒的大流行中，全世界约有4000万人丧生，1968年香港H3N2流感病毒以及1997年香港H5N1流感病毒均造成大范围的恐慌。而在最近十年内，又爆发了2003-2005年高致死性H5N1流感病毒，影响极广的2009年H1N1流感病毒流行，以及2013年在我国出现的有较高致死率的H7N9疫情。这些疫情都为我国的病毒感染性疾病的防控提出了新的挑战。然而，目前治疗流感的药物仍有待开发。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。需要说明的是，本专利技术是基于专利技术人的下列发现而完成的：目前，针对流感病毒的小分子抗流感病毒药物研发集中在M2+离子通道阻断剂、神经氨酸酶(NA)抑制剂、血凝素(HA)抑制剂和聚合酶(NP)抑制剂这四个靶点上。而正式上市的抗流感药物主要分为两大类：一是以二十世纪六十年代中期发现的以金刚烷胺(Amantadine)为代表的M2+离子通道阻断剂作为抗流感药物，另一类是以达菲(Tamiflu)、乐感清(Relenza)和帕拉米苇(Peramivir)为代表的神经氨酸酶抑制剂。目前，以血凝素和聚合酶为作用靶点的药物还没有上市。M2+离子通道阻断剂的缺点是只对甲型流感病毒有预防和治疗作用，而且毒性较大，目前已经发现部分甲型流感病毒已经对金刚烷胺产生耐药性。神经氨酸酶抑制剂对甲型和乙型流感病毒均有效，已经成为市场上主流的抗流感药物以及国家战略储备药物。目前，市场上主流的小分子神经氨酸酶抑制剂是以达菲、乐感清和帕拉米苇为代表的抗流感病毒药物，乐感清是首个上市的神经氨酸酶抑制剂药物，为吸入型药物，每个疗程为5天，每天吸入两次，每次10mg；达菲为首个口服神经氨酸酶抑制剂药物，每个疗程为5天，每天服药两次，每次75mg；帕拉米苇新近上市的注射剂型神经氨酸酶抑制剂药物，一个疗程可以实现一次给药，每次静脉注射300mg。达菲、乐感清作为抗流感病毒药物，其使用期已经超过十年，流感病毒已经对达菲、乐感清产生了一定的耐药性。帕拉米苇作为新近上市的抗流感病毒药物，可以实现一次给药，是一种长效型抗流感病毒药物。但由于帕拉米苇为注射剂型药物，注射治疗只能在医院进行，不适合大范围使用。有鉴于此，专利技术人经过大量实验，通过在帕拉米苇分子结构中的羟基位进行修饰，形成前药。该前药为吸入剂型，吸入后将在体内转化为活性代谢物帕拉米苇，并且长时间停留在人体内病毒易增殖部位，如气道、肺部，可以选择性阻断A型及B型流感病毒的神经氨酸，切断子代病毒颗粒，使其从受感染细胞表面游离，达到抑制病毒细胞增殖作用。为此，在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种化合物。根据本专利技术的实施例，所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐，所述X为O、S或N；所述Y为O或S；所述R1为C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～10杂烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基或C1～10烷硫基；所述L为C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～10杂烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基或C1～10烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8烷氨基、C1～8烷硫基、C6～10芳基、C6～10芳氧基、C6～10芳氨基、C6～10杂芳基、C6～10杂芳基氧基、C3～8环烷基、C3～8环烷基氧基、C2～8杂环基、C6～10稠合双环基、C6～10稠合双环基烷基、C6～10稠合双环基烯基、C6～10稠合双环基炔基、C6～10稠合杂双环基、C6～10稠合杂双环基烷基、C6～10稠合杂双环基烯基、C6～10稠合杂双环基炔基、C6～10螺双环基、C6～10螺双环基烷基、C6～10螺双环基烯基、C6～10螺双环基炔基、C6～10螺杂双环基、C6～10螺杂双环基烷基、C6～10螺杂双环基烯基或C6～10螺杂双环基炔基的基团所取代。根据本专利技术实施例的化合物不仅可以实现将注射剂型帕拉米苇改造为吸入剂型，改善其用药依从性，使其具有使用方便、适合大范围使用的特点，而且药物吸入后将直接作用于流感病毒侵染的呼吸道和肺部，有望实现一次给药，可以有效地对流感起到预防和治疗双重作用。根据本专利技术的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术特征：根据本专利技术的实施例，所述R1为C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C2～10杂烷基、C2～10烷氧基、C2～10烷氨基或C2～10烷硫基，所述L为C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～10杂烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基或C1～10烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8烷氨基或C1～8烷硫基的基团所取代。根据本专利技术的实施例，所述L为C1～4烷基、C2～4烯基、C2～4炔基、C2～4杂烷基、C2～4烷氧基、C2～4烷氨基或C2～4烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷氨基或C1～4烷硫基的基团所取代。根据本专利技术的实施例，所述R1为C6～10烷基、C6～10烯基、C6～10炔基、C6～10杂烷基、C6～10烷氧基、C6～10烷氨基或C6～10烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷氨基或C1～4烷硫基的基团所取代。根据本专利技术的实施例，所述L为-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-，所述R1为-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3或-(CH2)8CH3。根据本专利技术的实施例，所述化合物具有下列的结构：在本专利技术的另一方面，本专利技术提出了前面所述化合物在制备药物中的用途。根据本专利技术的实施例，所述药物用于治疗或预防流感病毒相关疾病。由此，不仅可以实现将注射剂型帕拉米苇改造为吸入剂型，改善其用药依从性，使其具有使用方便、适合大范围使用的特点，而且药物吸入后将直接作用于流感病毒侵染的呼吸道和肺部，有望实现一次给药，可以有效地对流感起到预防和治疗双重作用。根据本专利技术的实施例，所述药物的剂型为干粉吸入剂型，所述药物的给药方式为吸入式。由此，不仅可以实现将注射剂型帕拉米苇改造为吸入剂型，改善其用药依从性，使其具有使本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐，所述X为O、S或N；所述Y为O或S；所述R1为C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～10杂烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基或C1～10烷硫基；所述L为C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～10杂烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基或C1～10烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8烷氨基、C1～8烷硫基、C6～10芳基、C6～10芳氧基、C6～10芳氨基、C6～10杂芳基、C6～10杂芳基氧基、C3～8环烷基、C3～8环烷基氧基、C2～8杂环基、C6～10稠合双环基、C6～10稠合双环基烷基、C6～10稠合双环基烯基、C6～10稠合双环基炔基、C6～10稠合杂双环基、C6～10稠合杂双环基烷基、C6～10稠合杂双环基烯基、C6～10稠合杂双环基炔基、C6～10螺双环基、C6～10螺双环基烷基、C6～10螺双环基烯基、C6～10螺双环基炔基、C6～10螺杂双环基、C6～10螺杂双环基烷基、C6～10螺杂双环基烯基或C6～10螺杂双环基炔基的基团所取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1为C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C2～10杂烷基、C2～10烷氧基、C2～10烷氨基或C2～10烷硫基，所述L为C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～10杂烷基、C1～10烷氧基、C1～10烷氨基或C1～10烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C1～8烷氨基或C1～8烷硫基的基团所取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述L为C1～4烷基、C2～4烯基、C2～4炔基、C2～4杂烷基、C2～4烷氧基、C2～4烷氨基或C2～4烷硫基，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、烷氧基、烷氨基和烷硫基均可任选地被一个或多个选自D、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷氨基或C1～4烷硫基的基团所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王国新，廖滔，唐梅杰，
申请(专利权)人：深圳无微华斯生物科技有限公司，纳达生物科技公司，
类型：发明
国别省市：广东,44