一种吲哚二酮化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种吲哚二酮化合物的制备方法，所述方法包括式芳基炔基化合物与胺在氧化剂、催化剂和配体的存在下，在有机溶剂中反应，得到乙醛酰胺化合物，进一步在盐酸作用下制备得到吲哚二酮化合物。本发明专利技术的方法实现了吲哚二酮化合物的高产率合成，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚二酮化合物的制备方法
本专利技术涉及一种生物活性中间体化合物的制备方法，更特别地涉及一种药物中间体吲哚二酮化合物的制备方法，属于药物和有机化学合成

技术介绍
吲哚二酮结构广泛存在于天然产物、药物和染料中，可以被用于合成多种杂环结构化合物，例如吲哚等多种稠合杂环结构，是非常重要的药物合成中间体。吲哚二酮的合成方法日益受到科学工作者的关注与重视，人们对其进行了大量的研究，并取得了一定的成果。到目前为止，吲哚二酮的合成方法包括：吲哚的氧化、分子内氧化等。然而，尽管有很多路线得到吲哚二酮，这些方法却仍存在着一些缺陷，例如，产率较低、反应温度高、操作复杂，或仅适用于N-取代的吲哚二酮的合成，影响其大规模生产和广泛应用。因此研究吲哚二酮化合物的新的制备方法，有非常重要的意义。为了克服现有技术中吲哚二酮化合物制备方法存在的上述缺陷，本专利技术对吲哚二酮化合物的制备方法进行了深入的研究，从而获得一种新的吲哚二酮化合物制备方法。该方法通过本专利技术的制备路线设计，以及中间体乙醛酰胺化合物(II)的制备方法中原料、催化剂和配体的综合协同和相互促进，从而实现了吲哚二酮化合物的中间体和终产物的高产率合成，适合大规模生产，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
技术实现思路
本专利技术提供了一种吲哚二酮化合物的制备方法，包括以下步骤：i.式(I)化合物与叔丁胺在氧化剂、催化剂、碱和配体的存在下，在溶剂中反应，得到式(II)的化合物；ii.式(II)化合物在盐酸存在下得到式(III)的吲哚二酮化合物；其中，R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基。本专利技术进一步的还提供了，式(I')化合物与叔丁胺在氧化剂、铑催化剂、碱和配体的存在下，在溶剂中反应，得到式(II')的化合物；ii.式(II')化合物在盐酸存在下得到式(III')的吲哚二酮化合物；R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或硝基。本专利技术提供了一种吲哚二酮化合物的制备方法，所述方法包括：式(I)化合物与胺在氧化剂、催化剂、碱和配体的存在下，在溶剂中20-80℃下反应，反应完成后，将反应混合物浓缩并蒸发至干。将残余物溶于氯仿中，用水洗涤。有机将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发除去溶剂，将所得残余物经硅胶柱色谱分离，即得所述式(II)化合物。式(II)化合物在盐酸存在下得到式(III)的吲哚二酮化合物。在本专利技术的所述制备方法中，所述卤素为卤族元素，例如F、Cl、Br或I。在本专利技术的所述制备方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述制备方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。在本专利技术的所述制备方法中，所述C1-C6卤代烷基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基被卤素原子部分取代或全部取代后得到的基团。在本专利技术的所述制备方法中，所述催化剂为铑催化剂，选自三(三苯基膦)氯化铑、三乙酰丙酮铑、二(三苯基膦)羰基氯化铑、三苯基膦羰基乙酰丙酮铑，优选三苯基膦羰基乙酰丙酮铑。在本专利技术的所述制备方法中，所述配体为结构式为L1或L2的化合物在本专利技术的所述制备方法中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、二乙胺、三乙胺或吡啶中的任意一种，优选三乙胺。在本专利技术的所述合成方法中，所述氧化剂为二乙酸碘苯、双(三氟乙酸)碘苯或叔丁基过氧化氢中的任意一种，最优选为双(三氟乙酸)碘苯。在本专利技术的所述制备方法中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、乙腈、苯、甲苯、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种或任意多种的混合物，优选二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或三氯甲烷。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定。在本专利技术的所述制备方法中，所述式(I)化合物与胺的摩尔比为1:1-3，例如可为1:1.2、1:1.5、1:2或1:2.5。在本专利技术的所述制备方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.5，例如可为1:0.1、1:0.2或1:0.3。在本专利技术的所述制备方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-4，例如可为1:1.5、1:2或1:3。在本专利技术的所述制备方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-4，例如可为1:2.5、1:3或1:3.5。在本专利技术的所述制备方法中，所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.05-0.5，例如可为1:0.1、1:0.2或1:0.25。在本专利技术的所述制备方法中，所述式(II)化合物与盐酸的摩尔比为1:1-20，例如可为1:5、1:10或1:15。在本专利技术的所述制备方法中，步骤i.反应温度为40-80℃，优选50-60℃；反应时间为6-12小时，优选8-10小时。在本专利技术的所述制备方法中，步骤ii.反应温度为0-60℃，优选20-30℃或室温；反应时间为0.5-12小时，优选4-5小时。在本专利技术的所述制备方法中，上述使用的所有物料均可以通过多种商业渠道而购买得到，再此不再进行详细描述。综上所述，本专利技术提供了一种吲哚二酮化合物的制备方法，实现了吲哚二酮化合物的高产率合成，操作简单，适合大规模生产，具有良好的应用前景。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本专利技术的保护范围局限于此。实施例1向反应器中加入20ml二甲基亚砜和1mmol上式(I-1)化合物、1.5mmol叔丁胺、0.1mmol三苯基膦羰基乙酰丙酮铑、0.1mmol配体L1、2mmol双(三氟乙酸)碘苯和1mmol三乙胺，60℃搅拌反应8小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并蒸发至干，将残余物溶于氯仿中，用水洗涤，有机将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发除去溶剂，将所得残余物经硅胶柱色谱分离，得上述式(II-1)化合物，产率为96.2％。1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ9.58(s,1H,Ar-H)；8.12(d,8Hz,1H,Ar-H)；7.03(brs,2H,NH2)；6.79(brs,1H,CONH)；6.70(d,8Hz,1H,Ar-H)；1.40(s,9H,C(CH3)3)。将所得式(II-1)化合物溶于20ml四氢呋喃，加入盐酸水溶液(5mmol)，在室温下搅拌4小时，反应完成后加入去离子水，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，将所得残余物经硅胶柱色谱分离，即得式(III-3)化合物，总产率为95.1％。实施例2向反应器中加入20ml二甲基亚砜和1mmol上式(I-2)化合物、1.5mmol叔丁胺、0.15mmol三苯基膦羰基乙酰丙酮铑、0.2mmol配体L1、3mmol双(三氟乙酸)碘苯和1.5mmol三乙胺，50℃搅拌反应8小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并蒸发至干，将残余物溶于氯仿中，用水洗涤，有机将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发除去溶剂，将所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吲哚二酮化合物的制备方法，包括以下步骤：i.式(I)化合物与叔丁胺在氧化剂、铑催化剂、碱和配体的存在下，在溶剂中反应，得到式(II)的化合物；ii.式(II)化合物在盐酸存在下得到式(III)的吲哚二酮化合物；

【技术特征摘要】
1.一种吲哚二酮化合物的制备方法，包括以下步骤：i.式(I)化合物与叔丁胺在氧化剂、铑催化剂、碱和配体的存在下，在溶剂中反应，得到式(II)的化合物；ii.式(II)化合物在盐酸存在下得到式(III)的吲哚二酮化合物；其中，R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式(I')化合物与叔丁胺在氧化剂、铑催化剂、碱和配体的存在下，在溶剂中反应，得到式(II')的化合物；ii.式(II')化合物在盐酸存在下得到式(III')的吲哚二酮化合物；R选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或硝基。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述铑催化剂选自三(三苯基膦)氯化铑、三乙酰丙酮铑、二(三苯基膦)羰基氯化铑或三苯基膦羰基乙酰丙酮铑，优选三苯基膦羰基乙酰丙酮铑。4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：王婷，贺琼，王俊，
申请(专利权)人：青岛昌泰和生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37