端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物及其合成方法技术

技术编号:1573942 阅读:195 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术属于医学科学和化学合成技术领域。本发明专利技术提供了一种磁共振成像用的高分子造影剂原料:端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物。其制备工艺是,先将二异氰酸酯与端羟基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物反应,制得端异氰酸酯基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物;再将制得的聚合物与羟基醛化合物反应,制得端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物粗制品;最后提纯制得端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物。本发明专利技术工艺简单、产率高;端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物具有两亲性、无毒、稳定、免疫原性低、生物相容性好、种类多、易溶于水、可生物降解;用它为原料制成的造影剂半衰期长、弛豫率高、易溶于水、成像清晰、毒性小。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种端部含醛基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物,本专利技术进一步涉及上述端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的合成方法,属于医学科学和化学合成

技术介绍
随着医学科学技术的不断发展,采用磁共振成像来诊断病变位置以及确定治疗效果,已经成为医生普遍采用,病人能够接受的手段。但它所面临的问题是如何提高成像的灵敏度和图像的清晰度。使用磁共振成像造影剂是解决这一问题的有效途径,在磁共振成像时需要在静脉中注射造影剂。由于造影剂是直接进入人体器官的,因此一方面要保证成像的灵敏度和图像的清晰度,另一方面要把造影剂对人体器官伤害降到最低,即剂量要小,易于降解排出体外。磁共振成像造影剂一般为顺磁性金属离子的配合物,其配体多为含多氨基和多羧基的线形和环状化合物。而目前应用的造影剂配体是小分子化合物,所以半衰期较短,常常为了获取清晰图象而增加用量或者短时间内重复给药等。美国专利US 4 647 447是将二乙三胺五乙酸配合物,与葡甲胺成盐,制成钆喷酸葡胺造影剂,在临床上广泛应用,但是钆喷酸葡胺分子量小,排泄太快,消除半衰期约20~100分钟,这种造影剂没有组织和器官选择性,且几乎完全通过肝排泻,对肝胆系统的造影效果不理想。由于代谢速度过快,颅脑及脊髓磁共振成像,需在30分钟内再次给药;判断病人是属于成人病变还是肿瘤复发,需要增加用量;增加了该药物用量,就增加了人体排毒量,也就提高了负作用的几率。而且,钆喷酸葡胺造影剂不能通过完整的血脑屏障,也不能进入毛细血管屏障的其它组织,如脊髓、眼及睾丸等。作成口服剂使用时不能被胃粘膜所吸收,更不能进入红细胞或附着于血红蛋白上,因而只限于在血浆中运输。钆喷酸葡胺不适于在心脏和血管疾病的成像中应用,而通常要用所谓的血池成像对比度增强剂才行,要求消除速度非常缓慢,即半衰期长。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物,它是磁共振成像用的造影剂的原料,用它制备的造影剂具有半衰期长、用量很少而图象清晰,并且毒性低的效果。本专利技术的另一个目的是提供一种本专利技术的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的制备方法。为了达到上述目的,专利技术人经过长期对带有端官能团的聚氧乙烯的性能研究发现,端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物用于制备造影剂,具有延长半衰期、减少毒性等许多功能。因为在端醛基聚氧乙烯大分子中含有二乙三胺五乙酸,可作为螯合金属离子的配体,制备造影剂时,这种大分子顺磁性金属离子配合物与小分子配合物相比,不仅具有弛豫速率较高等优点,而且适用范围大,可用于血管造影等。本专利技术提供的一种端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物,具有如下结构 式中,R4代表H或 x代表重复单元个数的平均值1~10,R1代表 R4和R1中的n代表18~500的整数,R2代表烷基、环烷基或芳环,R3代表烷基、环烷基或芳环。本专利技术的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的平均分子量是1500~40760,可溶于氯仿、水、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和二氯甲烷;不溶于甲苯、苯、乙醚和石油醚;室温微溶于乙醇和甲醇,加热溶解,冷却析出。本专利技术的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物精制品经DRX500型核磁共振仪确定氢谱(1H NMR)。采用氘代氯仿为溶剂,重复周期2秒,扫描次数32次,结果表明产物的结构为含有醛基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物。本专利技术提供了一种制备端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的合成方法。该合成路线由(a)二异氰酸酯与端羟基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物反应,制得端异氰酸酯基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物;(b)端异氰酸酯基的聚合物与羟基醛化合物反应,制得端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物粗制品;(c)提纯端醛基的聚合物粗制品,制得端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物精制品。具体操作步骤如下第一步制备端异氰酸酯基的聚合物首先按照端羟基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物二异氰酸酯∶催化剂∶溶剂=1∶(0.013~0.23)∶(0~0.02)∶(4~20)的重量比量取,然后在常温~70℃和搅拌下反应2~10小时,制得端异氰酸酯基聚合物;原料端羟基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物为含端羟基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物;二异氰酸酯是异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI),或甲苯二异氰酸酯(TDI),或六亚甲基二异氰酸酯(HDI),或二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI),或二环己基甲烷二异氰酸酯(HMDI),或三甲基己二异氰酸酯(TMDI),或苯二甲基二异氰酸酯(XDI),或四甲基苯二亚甲基二异氰酸酯(TMXDI),或萘二异氰酸酯(NDI),或对苯二异氰酸酯(PPDI),或甲基环己基二异氰酸酯(HTDI);催化剂是二月桂酸二丁基锡,或辛酸亚锡;溶剂是N,N-二甲基甲酰胺,或二甲基亚砜,或二氯甲烷,或N,N-二甲基乙酰胺; 第二步端醛基聚合物粗制品的合成将第一步制得的端异氰酸酯基的聚合物与羟基醛化合物反应,端异氰酸酯基的聚合物与羟基醛化合物的重量比为1∶(0.0036~0.10),常温~70℃和搅拌下反应3~10小时,制得端醛基聚合物粗制品;原料羟基醛化合物为对羟基苯甲醛、羟基丙醛、羟基丁醛、羟基香茅醛、对羟基桂皮醛、2,2-二甲基-3-羟基丙醛、4-羟基苯甲醛、间羟基苯甲醛、或羟基戊醛;第三步端醛基的聚合物粗制品的提纯将第二步制得的产物减压蒸干,用甲醇溶解,乙醚沉淀,乙醚洗涤过滤,反复进行三次,真空干燥,制得浅黄色固体粉末,为端醛基聚合物的精制品,产物产率为0.77~0.90,平均分子量为1500~40760;本专利技术的第一步采用的原料端羟基的聚氧乙烯二乙三胺五乙酸聚合物(简称端羟基的聚合物)可参照《聚酯型Gd(III)配合物的合成与表征》柏正武,卓仁禧,高分子学报,1998,2,191-195中介绍的方法进行合成。本专利技术的原料是含端羟基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物,其结构式为 R5代表H或-(CH2CH2O)n-1-CH2CH2OH’x代表重复单元个数的平均值1~10,R1代表 上式R5的n代表18~500的整数。因此,本专利技术第一步反应得到的产物是端基为异氰酸酯基的聚合物,其结构式为 式中,R2代表烷基、环烷基或芳环,R6代表H或 第二步的产物为端醛基的聚合物,其结构式为 式中,R4代表H或 与
技术介绍
相比,本专利技术的有益效果为1.由于本专利技术的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物是大分子,具有具有两亲性、无毒、免疫原性低、生物相容性好、种类多、稳定、不易粘附于血管壁、半衰期长。2.由于本专利技术的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的大分子是通过易降解的酯基连接,所以该大分子可以在生物体内降解,毒性小。3.由于本专利技术的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物是大分子含有二乙三胺五乙酸,所以可以用作合成造影剂的配体,用它为配体作成的造影剂半衰期长、弛豫率高,可以在计量很小情况下,在体内停留时间延长,使待检测器官成像清晰,而且由于含有酯基可以在体内降解,毒性小。4.另一方面,由于本专利技术的端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物的半衰期长,因此可以在一段时间内确保其在病人血液中维持稳定的药理学浓度,可本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物,其特征在于,该聚合物具有如下结构,***式中,R↓[4]代表H或-(CH↓[2]CH↓[2]O)↓[n-1]-CH↓[2]CH↓[2]O-*-*-R↓[2]-*-*-R↓[3]-*-H,x代表重复单元个数的平均值1~10,R↓[1]代表***R↓[4]和R↓[1]中的n代表18~500的整数,R↓[2]代表烷基、环烷基或芳环,R↓[3]代表烷基、环烷基或芳环。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:宋春梅薛海丽庄小璐余亦华彭敏
申请(专利权)人:华东师范大学
类型:发明
国别省市:31[中国|上海]

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