苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药化学领域，旨在提供一种苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物及其制备方法。该产品具有如式(Ⅰ)所示的结构：其中，B环选自苯基或呋喃基；R

Benzoxazine derivatives of benzene and furan and preparation method thereof

The present invention relates to the field of medicinal chemistry, and aims to provide a kind of benzo fluoro fluoro phenyl ketone derivative and a preparation method thereof. The product has the structure shown in the formula (I): wherein the B ring is selected from the phenyl group or the furan group; R

【技术实现步骤摘要】
苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物及其制备方法
本专利技术涉及医药化学领域，更具体地，涉及一种苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物及其制备方法。
技术介绍
黄酮类化合物，广泛分布于天然植物中，其因具有多种生物活性而受到广泛关注。研究发现，黄酮类化合物及其衍生物具有抗癌、抗炎、抗氧化、抗寄生虫、抗菌等活性。甲基取代的呋喃环结构在天然产物中广泛存在，并具有多样的生物活性。例如丹参酮可以治疗心血管疾病，呋喃佛术烷具有植物化感作用，倍半萜类化合物cacalol具有抗高血糖和抗菌的作用。目前，含氟的药物的研究取得了相当大的进展和成就。如中枢神经系统药物，抗肿瘤药物，抗微生物药物，抗寄生虫病药物，麻醉药物。展望未来，含氟药物将不断涌现，在防病治病方面发挥巨大作用，其发展前程方兴未艾。因此，苯并呋喃氟代黄烷酮类化合物及其衍生物具有潜在的药物活性，而这类化合物迄今仍未被报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，克服现有技术中的不足，提供一种苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物及其制备方法。为解决技术问题，本专利技术的解决方案是：提供一种苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物，具有如式(Ⅰ)所示的结构：其中，B环选自苯基或呋喃基；R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、C1～C7的烷基链或C1～C7的烷氧基。本专利技术中，该苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物结构式是下述的任意一种：本专利技术还进一步提供了所述苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物在药学上可接受的盐，是钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、锌盐或镁盐中的任意一种。本专利技术还进一步提供了所述苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物或其在药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。本专利技术还进一步提供了所述的苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将1,3-环己二酮和氢氧化钾均匀分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液；将反应体系在室温下搅拌5天后，用4N的盐酸酸化；过滤酸化后的反应液，得到固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯；所述1,3-环己二酮与氢氧化钾、氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1，每毫升水对应的1,3-环己二酮的投料量为0.1g，每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为0.2g；(2)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯、氢氧化钾用甲醇与水的混合溶剂溶解；将反应体系在室温下搅拌反应5h后，用6N的盐酸调pH至1；过滤反应液，得到固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸；所述混合溶剂是甲醇与水按2.5：1的体积比配制而成；每毫升混合溶剂对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯的投料量为0.2g，3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1:6；(3)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸均匀分散于二甘醇中，加入铜粉和吡啶；将反应体系加热至175℃，保持搅拌10h；将反应体系冷却到室温，加入冰水，并用4N的盐酸酸化；用石油醚萃取酸化后的反应液三次，将合并的萃取液用水洗涤一次，然后将萃取液用无水硫酸钠干燥、旋干，得到固体产物：3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4-(5H)-酮；其中，每毫升二甘醇对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸的投料量为0.1g；3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸与铜粉及吡啶的摩尔比为1:1:2；(4)在氮气保护下，将氢化钠均匀的分散于乙二醇二甲醚溶液中，将反应体系冷却到0℃，然后加入3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮的乙二醇二甲醚溶液，保持体系在0℃搅拌30min；向体系中加入乙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液，然后将体系加热到90℃；保持3h后，将体系冷却到室温，加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应；用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，得到产物：5-乙酰-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮的粗产品；所述3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮与氢化钠、乙酸乙酯的摩尔比为1:5:3，反应体系中每毫升乙二醇二甲醚对应的3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮投料量为0.04g；(5)将5-乙酰-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮均匀分散于甲苯溶液中，向体系中加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，加热至130℃保持6h；将体系冷却到室温，过滤后浓缩滤液；将滤液用硅胶色谱柱分离，得到1-(4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-基)乙基-1-酮的纯净产物；所述5-乙酰-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔比为1:1.2，每毫升甲苯对应的5-乙酰-3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮的投料量为0.1g；(6)在氮气保护下，将氢化钠均匀的分散于乙二醇二甲醚溶液中，将反应体系冷却到0℃，然后加入1-(4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-基)乙基-1-酮的乙二醇二甲醚溶液，保持体系在0℃搅拌10min；向体系中加入碳酸二甲酯的乙二醇二甲醚溶液，加热到110℃；保持8h后，将体系冷却到室温，加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应；用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，得到产物：3-(4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-基)-3-丙酮酸甲酯；所述1-(4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-基)乙基-1-酮与氢化钠、碳酸二甲酯的摩尔比为1:2:2，反应体系中每毫升乙二醇二甲醚对应的1-(4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-基)乙基-1-酮投料量为0.04g；(7)在氮气保护下，将步骤(6)所得3-(4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-基)-3-丙酮酸甲酯和反应基团均匀的分散于反应溶剂a中；然后加入L-脯氨酸，在20-55℃下搅拌30min～12h；再向体系中加入无水碳酸钠和N-氟代双苯磺酰胺，反应30min～12h；然后加入两倍于反应溶剂a体积的水淬灭反应；过滤体系，得到的固体即为粗产品，粗产品用水洗涤即可得到纯净的产物；反应体系中，3-(4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-基)-3-丙酮酸甲酯与反应基团、L-脯氨酸、无水碳酸钠和N-氟代双苯磺酰胺的摩尔比为1:1:0.1～0.5:1～2:1～2；每毫升反应溶剂a对应的3-(4-羟基-3-甲基苯并呋喃-5-基)-3-丙酮酸甲酯的投料量为0.02至0.06g；所述反应溶剂a为无水乙醇或无水甲醇；所述反应基团的结构式为：其中，B环选自苯基或呋喃基；R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、C1～C7的烷基链和C1～C7的烷氧基。本专利技术中，步骤(7)所述反应溶剂a优选为无水乙醇。与现有技术相比，本专利技术能够取得的有益效果：(1)本专利技术提供的苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物是一类具有新骨架的苯并呋喃黄酮类似物，具有潜在的药物活性，该类化合物的制备可以为苯并呋喃黄酮类的药物活性研究提供支撑。(2)本专利技术提供的苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物的制备方法，步骤简单，损失率低，是一种全新的从非芳香性原料出发合成呋喃黄酮类衍生物的路线。对于工业化生产有重要意义。附图说明图1是本专利技术提供的苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物的合成示意图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物，其特征在于，具有如式(Ⅰ)所示的结构：

【技术特征摘要】
2016.12.14 CN 20161115617191.一种苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物，其特征在于，具有如式(Ⅰ)所示的结构：其中，B环选自苯基或呋喃基；R1、R2、R3各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、C1～C7的烷基链或C1～C7的烷氧基。2.根据权利要求1所述的苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物，其特征在于，该苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物的结构式是下述的任意一种：3.权利要求1或2中所述苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物在药学上可接受的盐，是钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、锌盐或镁盐中的任意一种。4.以权利要求1或2中所述苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物或其在药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。5.权利要求1或2所述的苯并呋喃氟代黄烷酮类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将1,3-环己二酮和氢氧化钾均匀分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液；将反应体系在室温下搅拌5天后，用4N的盐酸酸化；过滤酸化后的反应液，得到固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯；所述1,3-环己二酮与氢氧化钾、氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1，每毫升水对应的1,3-环己二酮的投料量为0.1g，每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为0.2g；(2)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯、氢氧化钾用甲醇与水的混合溶剂溶解；将反应体系在室温下搅拌反应5h后，用6N的盐酸调pH至1；过滤反应液，得到固体产物：3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸；所述混合溶剂是甲醇与水按2.5：1的体积比配制而成；每毫升混合溶剂对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯的投料量为0.2g，3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1:6；(3)将3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸均匀分散于二甘醇中，加入铜粉和吡啶；将反应体系加热至175℃，保持搅拌10h；将反应体系冷却到室温，加入冰水，并用4N的盐酸酸化；用石油醚萃取酸化后的反应液三次，将合并的萃取液用水洗涤一次，然后将萃取液用无水硫酸钠干燥、旋干，得到固体产物：3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4-(5H)-酮；其中，每毫升二甘醇对应的3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸的投料量为0.1g；3-甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-2-甲酸与铜粉及吡啶的摩尔比为1:1:2；(4)在氮气保护下，将氢化钠均匀的分散于乙二醇二甲醚溶液中，将反应体系冷却到0℃，然后加入3-甲基-6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮的乙二醇二甲醚溶液，保持体系在0℃搅拌30min；向体系中加入乙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液，然后将体系加热到90℃；...

【专利技术属性】
技术研发人员：何兴瑞，吴军，商志才，顾海宁，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33