喹唑啉并杂环类化合物及其制备方法和应用技术

喹唑啉并杂环类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。结构式如(I)：

Quinazoline heterocyclic compound, preparation method and application thereof

Quinazoline heterocyclic compound, preparation method and application thereof, belong to the field of medicinal chemistry. Structural formula such as (I):

【技术实现步骤摘要】
喹唑啉并杂环类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，涉及N-取代基-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8-胺类化合物及其制备方法和应用。具体地说，是涉及不同取代基的N-取代基-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8-胺类化合物及其制备方法和作为用于治疗癌症的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的应用。
技术介绍
癌症是威胁人类生命健康的一类重要疾病，据世界卫生组织发布的最新数据显示，2012年全球新增癌症患者1410万人，癌症相关死亡达820万人；与之相比，2008年的数据分别为1270万和760万。我国新增癌症病例为306.5万，死亡人数约250万，国民一生罹患癌症的概率约为22％。近年来随着环境污染和人口老龄化的加剧等因素，癌症的患病率和死亡率有加速升高的趋势，已经成为导致人类死亡的一个主要原因。预计到2025年，全球新增癌症病例将达1930万人。因此，癌症的防治面临严峻的形势。目前癌症治疗手段主要包括手术治疗、放射治疗和药物治疗。出现最早的是手术治疗，术后前期效果明显，但后期容易出现肿瘤的复发和转移。放射治疗是利用高能电磁辐射作用于生命体，使生物分子结构改变，达到破坏癌细胞目的的一种治疗方法。放射疗法能够治疗癌症是因为癌细胞对放射线敏感，但其同时对正常细胞也产生较强的毒副作用，引起相关的不良反应。化学疗法是通过血液将药物带到全身，对身体所有细胞都有影响，因而在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。近年来，随着人们对肿瘤发生发展过程的不断研究，肿瘤细胞的分子生物学机制正在逐步被阐明，新的治疗理念和方法不断被提出。在传统的治疗基础上，分子靶向治疗提供了新的思路。研究表明，肿瘤的发生与发展涉及生物体内多种受体或细胞内的信号转导过程，分子靶向药物就是针对恶性肿瘤组织和细胞的特异性靶点进行攻击，相比于传统的化学治疗药物，具有毒副作用少，治疗效率高的特点，因而已经成为抗肿瘤药物研究的重要方向。分子靶向治疗是指在分子生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构作为靶点，通过设计相应的治疗药物，使之能与靶分子特异性结合达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法，这种癌症治疗的新方法是从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的。与传统细胞毒药物不同，分子靶向治疗药物可特异性地作用于肿瘤细胞的某些特定位点(这些位点在正常细胞中通常不表达或很少表达)，高度选择性地杀死肿瘤细胞，安全性高、耐受性好、毒副反应轻微，因而具有非常大的优势和应用前景。PI3K/Akt/mTOR信号通路是一个脂酶家族，是细胞信号传导通路中非常重要的一条通路，在控制多种细胞间信号传导上有着重要的作用，对细胞的很多重要生理功能都有调控作用，比如细胞生长、增殖、分化、迁移、存活、血管生成、葡萄糖代谢以及细胞膜的波动等。PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)作为治疗肿瘤的靶点引人注目，是因为它位于众多重要信号通路的关键性的信号位置。PI3K被RTK(受体酪氨酸激酶家族)或Ras激活后催化PIP2(磷脂酰肌醇4,5-二磷酸)生成PIP3(磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸)。PIP3与Akt(丝氨酸-酪氨酸蛋白激酶)和PDK(3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶)等蛋白激酶结合，激活并将其募集到细胞膜。Akt除了直接被PIP3激活以外，还会被PDK和mTORC2所激活。Akt可通过抑制GSK3来稳定细胞周期素D1的表达以及抑制FOXO调节的Cdk(周期素依赖性蛋白激酶)抑制剂p27的转录而促进细胞周期的进行；Akt还通过抑制BAD维持细胞生存；又可磷酸化mTORC1来促进蛋白质的合成和细胞生长；还可通过mTORC1上调HIF-1α(缺氧诱导因子1α)和VEGF(血管内皮生长因子)而促进血管生成。但是mTORC1/S6K通路又负性调控胰岛素受体底物(IRS)，所以mTORC1的阻断会激活上游蛋白如PI3K和Akt，从而减弱它们的抑制能力，这也是单纯抑制mTOR(雷帕霉素激酶)靶点的缺点。PI3K根据结构和磷酸化底物的不同分为I、II、III三种类型。Ⅰ型PI3K由一个调节亚单位p85和一个催化亚单位p110组成，一般催化PIP2磷酸化而生成PIP3。由于迄今为止功能研究最多的是I型PI3K，人们通常把I型PI3K称为PI3K。I型PI3K根据它们的催化亚单位等的不同又分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型。四种亚型的功能也有所不同，已经报道的癌症病人中PI3K基因变异一般为P110α的变异，因而PI3Kα被认为在肿瘤发生中起着重要的作用。但在PTEN缺失的癌症类型中，PI3Kβ好像比PI3Kα亚型更重要。PI3Kδ和PI3Kγ与炎症和免疫等有密切的关系。II型PI3K包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三个亚型。III型PI3K只有一个成员Vps34，它只能磷酸化磷脂酰肌醇生成3-磷脂酰肌醇磷酸盐，功能与蛋白质转运和自噬有关。近些年来，随着人们对PI3K结构功能研究的深入，PI3K在众多疾病中的作用也越来越清楚，PI3K已经成为非常有前景的药物靶点。因此，开发以PI3K为靶点的抑制剂成为药物化学界研究的热点并且已经有大量的PI3K抑制剂被报道出来，已经有不少化合物处于临床研究阶段。目前，已经报道的PI3K主要分为以下三类：一、非选择性的I型PI3K抑制剂(pan-inhibitor)；二、选择性PI3K抑制剂；三、PI3K/mTOR双重抑制剂。目前为止，PI3K各个亚型选择性抑制剂的药效及耐受性的关系还处于研究阶段。另外，因关键氨基酸残基物化性质的大同小异，PI3K各个亚型及mTOR激酶络合区域的结构特征并无显著区别，现有抑制剂的化学类型不多且选择性不高、临床应用受局限，在治疗中的基因突变会导致其作为单药的药物抵抗。甚至该信号通路中其它分子的突变或其它信号通路的交互作用都可以导致PKB的磷酸化和重新激活，使癌细胞对抑制剂产生药物抵抗。因此，研究新型的PI3K激酶抑制剂有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供N-取代基-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8-胺类化合物及其制备方法和作为用于治疗癌症的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的应用。本专利技术提供了式(I)表示的N-取代基-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8-胺类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子：其中，R1表示-H、-CH3；R2表示本专利技术化合物均具有对PI3K激酶的抑制作用，其中部分化合物的抑制效果显著。本专利技术还提供了N-取代基-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8-胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)制备8,10-二氯-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉(IX)；(a)2,3-二羟基-苯甲酸溶于甲醇，在浓硫酸催化下加热回流8小时，反应生成式(II)表示的2,3-二羟基-苯甲酸甲酯；(b)式(II)表示的化合物在碳酸铯和DMF中常温搅拌半小时，后在1,2-二溴乙烷作用下生成式(III)表示的化合物2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸甲酯；(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种喹唑啉并杂环类化合物，其特征在于，N‑取代基‑10‑取代基‑2,3‑二氢‑[1,4]二噁烷[2,3‑f]喹唑啉‑8‑胺类化合物，结构式如下式(1)所示：

【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉并杂环类化合物，其特征在于，N-取代基-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8-胺类化合物，结构式如下式(1)所示：其中，R1表示-H、-CH3；R2表示2.制备权利要求1所述的喹唑啉并杂环类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备8,10-二氯-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉(IX)；(a)2,3-二羟基-苯甲酸溶于甲醇，在浓硫酸催化下加热回流8小时，反应生成式(II)表示的2,3-二羟基-苯甲酸甲酯；(b)式(II)表示的化合物在碳酸铯和DMF中常温搅拌半小时，后在1,2-二溴乙烷作用下生成式(III)表示的化合物2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸甲酯；(c)往式(III)表示的化合物加入10％氢氧化钠溶液，加热回流两个小时，反应结束后，冷却至室温，向其中滴加稀盐酸，有固体生成，过滤得固体为式(IV)表示的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸；(d)往式(IV)表示的化合物中先加入冰乙酸和乙酸酐加热至40℃后，再加入冰醋酸和硝酸的混合酸，反应完成后，冷却至室温过滤，将滤液放入冰箱有固体析出，再过滤分离得到固体为式(V)表示的6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸；(e)将式(V)表示的化合物、碳酸钾加入到DMF溶剂中搅拌，滴加碘甲烷试剂，反应半小时，经萃取，减压蒸溶得到化合物中间体，过滤得6-硝基-2,3-二氢2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸甲酯(VI)；(f)将式(VI)表示的中间体溶于甲醇中，加入适量钯碳，氢气还原，过滤得6-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-羧酸甲酯(VII)；(g)将式(VII)表示的化合物用冰乙酸溶解与氰酸钾的水溶液搅拌半个小时，有固体析出，分离干燥后加入甲醇，滴加15％氢氧化钠溶液至PH到10，加热回流至反应结束，冷却至室温，滴加稀盐酸至PH为3得式(VIII)表示的2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8,10(7H，9H)-二酮；(h)将(VIII)表示的化合物中溶于甲苯，加入三氯氧磷和N，N-二乙基苯胺，加热至120℃回流反应5小时，冷却至室温，倒入装有碎冰的烧杯中，边搅拌边加入碳酸钠至无气泡产生，EtOA萃取，干燥有机相，减压浓缩得到式(IX)表示的8,10-二氯-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉；(2)制备(I)表示的N-取代基-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-8-胺类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子；(i)将式(IX)所示化合物和乙酸钾、苯胺或对甲苯胺溶于四氢呋喃和水的混合液中，室温下搅拌，反应4小时后分离得到式(X)表示的8-氯-10-取代基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉；其中，R2表示的基团为(j)将步骤(i)中的式(X)所示化合物和氨水或甲胺溶于四氢呋喃和乙醇的混合液中，封管油浴150℃下搅拌，反应数小时后过柱分离得到式(I)表示的N-取代基-10-取代基-2,3-二氢-...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡利明，郭爽，丁一鸣，姜竹，曾程初，
申请(专利权)人：北京工业大学，
类型：发明
国别省市：北京,11