苯并五元杂环类IDO1抑制剂、其制备方法及应用技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种具有式(I)结构特征的苯并五元杂环类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为吲哚胺2，3‑双加氧酶1(IDO1)抑制剂的用途。实验结果表明，本发明专利技术的化合物对IDO1的活性具有显著抑制作用，能够有效地促进T细胞增殖，抑制初始T细胞分化成调节性T细胞，逆转IDO1介导的免疫抑制，可以用于治疗具有IDO1介导的犬尿氨酸代谢途径的病理学特征的相关疾病，包括癌症、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症和自身免疫性疾病等。

Benzo five membered heterocyclic IDO1 inhibitor, preparation method and application thereof

The invention belongs to the field of medicine, in particular to a type (I) structure of benzo five membered heterocyclic compounds or pharmaceutically acceptable salt, its preparation method, as well as indoleamine 2, 3 dioxygenase (IDO1) inhibitors use 1. The experimental results show that the active compounds of the present invention has the inhibitory effect on IDO1, can effectively promote the proliferation of T cells, inhibit the initial differentiation of T cells into regulatory T cells, immune to reverse IDO1 mediated inhibition, can be used for treatment of diseases related to pathological features with IDO1 mediated kynurenine metabolic pathway the virus infection, including cancer, neurodegenerative diseases, cataract, organ transplantation, autoimmune disease and depression.

【技术实现步骤摘要】
苯并五元杂环类IDO1抑制剂、其制备方法及应用
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种苯并五元杂环类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂的用途。技术背景色氨酸是人体细胞维持增殖和存活所必需的氨基酸，可用于蛋白质、烟酸和5-羟色胺的生物合成。色氨酸一般从食物中摄取，超过95％色氨酸沿犬尿酸途径代谢，余下的色氨酸在神经系统和肠道中转化5-羟色氨酸和5-羟色胺，或在松果体中合成褪黑素。吲哚胺2，3-双加氧酶1(indoleamine2，3-dioxygenase，IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的限速酶。IDO1在多种组织(如肺、肾、脑、胎盘、胸腺)以及多种细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)中表达。IDO1通过氧化裂解色氨酸降低机体微环境中色氨酸的浓度，并且产生犬尿氨酸、3-羟基犬尿氨酸、2-氨基-3-羟基苯甲酸、喹啉酸等一系列代谢产物。细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6可诱导IDO1上调表达(BernhardtR.ChemRev，1996，96(1)：2841-2888)。大量的证据表明，IDO1不仅可以催化色氨酸氧化代谢，而且还对机体的固有免疫和适应性免疫具有重要的调节作用(MunnDH，etal.TrendsImmunol，2013，34(3)：137-143)。IDO1主要是通过催化色氨酸代谢导致色氨酸耗竭及其代谢产物聚积来实现其对免疫系统的调控作用：一方面，色氨酸耗竭可通过激活GCN2通路诱导T细胞分裂周期滞留于G1期，从而抑制T细胞的增殖，同时还抑制初始CD4+T细胞分化成辅助性T细胞17(Th17)，进而产生免疫抑制(MunnDH，etal.Immunity，2005，22(5)：633-642)。另一方面，犬尿氨酸等色氨酸代谢产物具有细胞毒性，可以杀灭T细胞和自然杀伤(NK)细胞(FrumentoG，etal.JExpMed，2002，196(4)：459-468；MunnDH，etal.JClinInvest，2004，114(2)：280-290)，而且这些代谢产物还可以通过激活芳香烃受体(AHR)来诱导CD4+T细胞分化成调节性T(Treg)细胞，并促进树突状细胞(DC)转化成致耐受性DC(MezrichJD，etal.JImmunol，2010，185(6)：3190-3198；MezrichJD，etal.JImmunol，2008，181(8)：5396-5404)；此外，色氨酸代谢产物可通过下调NK细胞受体的表达来抑制NK细胞的功能，这些都可以进一步抑制机体的免疫反应(DellaChiesaM，etal.Blood，2006，108(13)：4118-4125)。IDO1与很多生理病理过程有关。研究表明，IDO1在宿主免疫防御和母胎免疫耐受等生理过程中发挥重要的免疫调节作用。机体在正常状态下，IDO1表达水平较低，但在胎盘发育和炎症反应等生理性应激中，细胞因子如IFN-γ分泌显著增加，从而诱导IDO1表达上调，导致色氨酸耗竭和犬尿氨酸等代谢产物聚积，从而抑制母体的T细胞反应，诱导母胎免疫耐受，确保胎儿不被母体的免疫系统排斥；宿主微环境中的色氨酸耗竭使其不能为病原微生物复制提供所必需的色氨酸，从而导致病原微生物死亡；与此同时IDO1介导的免疫抑制可以避免机体免疫系统的过度激活(MellorAL，etal.NatRevImmunol，2008，8(1)：74-80；TernessP，etal.AmJReprodImmunol，2007，58(3)：238-254；DivanovicS，etal.JInfectDis，2012，205(1)：152-161)。当给妊娠小鼠施用IDO1抑制剂后，会引起T细胞介导的胚胎排斥反应，导致小鼠流产，表明IDO1可以使胎儿免于母体的排斥(MunnDH，etal.Science，1998，281(5380)：1191-1193)。IDO1对移植组织在新宿主中的存活也发挥免疫抑制作用(RaduCA，etal.PlastReconstrSurg，2007，119(7)：2023-2028)。这些研究结果说明IDO是一种免疫调节酶，参与机体的免疫耐受。众多研究表明，IDO1介导的免疫耐受与肿瘤免疫逃逸、病毒感染、神经变性疾病、器官移植排斥、自身免疫性疾病、神经精神疾病和白内障等疾病的密切相关(MunnDH，etal.TrendsImmunol，2013，34(3)：137-143；NguyenNT，etal.FrontImmunol，2014，5：551；MyintAM，etal.JAffectDisord，2007，98(1-2)：143-151；MailankotM，etal.LabInvest，2009，89(5)：498-512)。在这些疾病中，过度表达的IDO1所介导的色氨酸耗竭及其代谢产物的聚积可以抑制T细胞的激活，导致机体的免疫耐受。在病毒感染的小鼠模型中，给予IDO1抑制剂可明显促进CD8+T细胞的增殖，恢复T细胞的免疫应答，抑制病毒感染宿主的单核巨噬细胞。在流感病毒感染时，过度表达的IDO1介导的免疫抑制作用易导致肺部发生二次感染(vanderSluijsKF，etal.JInfectDis，2006，193(2)：214-222)。在HIV感染时，IDO1会被上调表达，促进Treg细胞的增殖，而抑制Th17细胞的增殖，造成Tregs/Th17细胞比例失调，导致患者的免疫抑制(FavreD，etal.SciTranslMed，2010，2(32)：32ra36)。此外，IDO1介导的色氨酸耗竭及其代谢产物浓度升高还与寄生虫感染有关(KnubelCP，etal.FASEBJ，2010，24(8)：2689-2701)。研究表明，IDO1催化的色氨酸代谢产物如犬尿氨酸和喹啉酸等具有神经毒性，并且这些代谢产物与神经变性疾病如记忆障碍症、阿尔茨海默病(AD)、认知障碍症、老年痴呆症、帕金森病、帕金森综合症和运动障碍性疾病的发生密切相关(MalpassK.NatRevNeurol，2011，7(8)：417；MaddisonDC，etal.SeminCellDevBiol，2015，40：134-141)。在AD患者大脑中IDO1表达和喹啉酸浓度均高于正常人，其中在老年斑周围的小胶质细胞和星形细胞中含量最高。此外，在AD患者血液中的色氨酸浓度低于正常人，而犬尿氨酸浓度则高于正常人，而且两者的比例高低与患者的认识缺陷程度密切相关(GuilleminGJ，etal.NeuropatholApplNeurobiol，2005，31(4)：395-404；WidnerB，etal.AdvExpMedBiol，1999，467：133-138)。神经精神疾病如抑郁症、精神分裂症、焦虑症也与IDO1过度表达和犬尿氨酸等代谢产物水平升高有关。IDO1的过度表达造成色氨酸耗竭，从而减少用于合成神经递质5-羟色胺的色氨酸的量，导致5-羟色胺缺乏，再加上具有神经毒性的犬尿氨酸和喹啉酸等代谢产物的聚积，共同促进神经精神疾病的发生，而且是多种心境障碍的因素(Myi本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的苯并五元杂环类化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的苯并五元杂环类化合物或其药学上可接受的盐：其中：α和β代表一个单键或双键；当α为单键时，β为双键；当α为双键时，β为单键；A代表C、O、S、NH或N；B代表O、S或NH2；R1代表氢、卤素、硝基、羟基、氰基、氨基或C1-C10烷基；R2代表氢、C1-C4烷基、C1-C10烷基C(O)R3、-C(O)NR4R5、-C(O)R3、C6-C10芳基、(C1-C5)烷基(C6-C10)芳基、C1-C10芳杂环基或-(C1-C5)烷基(C1-C10)芳杂环基；其中所述的芳杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：氢、卤素、羟基、甲氧基或R3；R3、R4、R5可以相同或不同，代表氢、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-(C1-C5)烷基(C6-C10)芳基、C1-C10芳杂环基或(C1-C5)烷基(C1-C10)芳杂环基；其中所述的芳杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：氢、卤素、羟基或甲氧基。2.根据权利要求1所述的苯并五元杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：α和β代表一个单键或双键；当α为单键时，β为双键；当α为双键时，β为单键；A代表O、NH或N；B代表O或NH2；R1代表氢、卤素、硝基、羟基或氨基；R2代表氢、C1-C4烷基、C1-C10烷基C(O)R3、-C(O)NR4R5、-C(O)R3、C6-C10芳基、-(C1-C5)烷基(C6-C10)芳基、C1-C10芳杂环基或-(C1-C5)烷基(C1-C10)芳杂环基；其中所述的芳杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：氢、卤素、羟基、甲氧基或R3；R3、R4、R5可以相同或不同，代表氢、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、(C1-C5)烷基(C6-C10)芳基、C1-C10芳杂环基或(C1-C5)烷基(C1-C10)芳杂环基；其中所述的芳杂环基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的烷基、芳基或芳杂环基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：氢、卤素、羟基或甲氧基。3.根据权利要求2所述的苯并五元杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：α和β代表一个单键或双键；当α为单键时，β为双键；当α为双键时，β为单键；A代表O、NH或N；B代表O或NH2；R1代表氢、氯、氟、硝基或氨基；R2任选自：4.根据权利要求1所述的苯并五元杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物选自：5.根据权利要求1所述的苯并五元杂环类化合物的制备方法，其特征在于：a)当A为O，B为O时，通式(I)所示化合物的制备方法为：不同取代的邻氨基苯酚与CDI发生缩合反应制得中间体1，1与不同取代的α-氯代苯乙酮反应制得2a-f，2a-f经硼氢化钠还原制得3a-f；1与不同取代的芳烷基氯反应制得4a-j，4i被还原制得5；1与不同的酰氯反应制得6a-c；1与不同胺类化合物反应制得7a...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖宜生，邹毅，王芳，徐强，郭文洁，王燕，罗明昊，李月珍，
申请(专利权)人：中国药科大学，南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32