一种利用微通道反应装置酯化2‑(4,5‑二氢噁唑)苯酚类化合物的方法制造方法及图纸

一种利用微通道反应装置酯化2‑(4,5‑二氢噁唑)苯酚类化合物的方法，包括如下步骤：(1)将化合物I与缚酸剂溶于溶剂中制得均相溶液A；(2)将化合物II溶于溶剂制得均相溶液B；(3)将步骤(1)和步骤(2)制得的均相溶液A和B分别泵入微反应装置，在微反应装置的微混合器中混合后，通入微反应装置的微通道反应器中进行反应；(4)收集步骤(3)中所述微反应装置的流出液，既得化合物III；

Using a micro channel reactor was 2 (4,5 two hydrogen oxazole) method of phenol type compound

Using a micro channel reactor was 2 (4,5 two hydrogen SMZ) method of phenol type compound, which comprises the following steps: (1) compound I and acid binding agent is dissolved in solvent to prepare homogeneous solution A; (2) the II compound is dissolved in solvent to prepare homogeneous solution B; (3) the step (1) and step (2) was A and B respectively into the pump reaction device prepared by mixing in the micro mixer micro reaction device after the reaction of micro channel reactor through micro reactor; (4) collection step (3) in the micro reaction liquid outflow device, both compounds III;

【技术实现步骤摘要】
一种利用微通道反应装置酯化2-(4,5-二氢噁唑)苯酚类化合物的方法
本专利技术属于化工合成领域，具体涉及一种利用微通道反应装置酯化2-(4,5-二氢噁唑)苯酚类化合物的方法。
技术介绍
已知噁唑啉环组分存在于某些具有生物活性的天然产物的结构中。类似2-(4,5-二氢噁唑)苯酚的结构在一些药物的母体结构中也比较常见，通过对此结构进行基团修饰对药物的水溶性，脂溶性等进行改进从而使其在体内活性提高。结构中酚羟基通常都是结构修饰的首选位点，而对酚羟基的修饰最简单的便是进行酯化。目前对酚羟基的酯化主要有以下的一些方法：(1)羧酸法：羧酸与酚羟基作用成酯的反应是双分子的平衡可逆反应，虽然可以经过加热和缚酸剂的作用提高反应速率，但不能提高平衡转化率。由于酚羟基的酯化反应活性较弱，此法较难获得高产率的酯化产物。而且反应中所采用的缚酸剂多为强酸或强碱使得反应较不安全，同时反应中也会放出大量的热量导致成酯后又发生分解。对酚羟基的酯化此法缺陷较多，产率较低。(2)羧酸酐法：羧酸酐是比羧酸反应活性更强的酯化试剂，反映在少量酸或碱的催化下进行。常用的缚酸剂有浓硫酸，对甲苯磺酸，高氯酸，氯化锌，无水乙酸钠，吡啶以及二甲基苯胺等。此法酸酐在反应后生成羧酸不会造成酯化产物的分解，反应较为完全，适用于较难反应的酚类化合物以及空间阻碍较大的醇的直接酯化。(3)酰氯法：酰氯的酯化能力相比于酸酐更强，用酰氯作酯化试剂，酯化反应极易进行，对于酚类化合物以及空间阻碍较大的醇的酯化更为适合。反应常采用吡啶，三乙胺等有机碱或无水碳酸钠等无机弱碱作缚酸剂，而且反应是不可逆的。缺点在于酰氯反应活性较高，易产生多种副反应如氯化，脱水和异构化等。(4)酯交换法：酯交换，是指在反应过程中原料酯与另一种参加反应的反应剂间发生了烷氧基或烷基的交换，从而形成新的酯的过程。主要有酯酸交换，酯醇交换，酯酯交换三种形式。适用于酸对醇进行直接酯化不易取得良好的酯化效果的反应。(5)腈的醇解：在硫酸或氯化氢的作用下，腈与醇共热直接成为酯，但是底物中腈的引入有时需要使用到剧毒的腈化试剂，安全性差。因此有必要发展更高效安全的酯化2-(4,5-二氢噁唑)苯酚类化合物的方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题提供一种微通道反应器中酚羟基酯化的方法，以解决现有技术存在的对反应器的设计要求高，能耗大，选择性不好等问题。为解决上述问题，本专利技术采用的技术方案如下：一种利用微通道反应装置酯化2-(4,5-二氢噁唑)苯酚类化合物的方法，包括如下步骤：(1)将2-(4,5-二氢噁唑)苯酚类化合物I与缚酸剂溶于溶剂中制得均相溶液A；(2)将化合物II溶于溶剂制得均相溶液B；(3)将步骤(1)制得的均相溶液A和步骤(2)制得的均相溶液B分别泵入微反应装置，在微反应装置的微混合器中混合后，通入微反应装置的微通道反应器中进行反应；(4)收集步骤(3)中所述微反应装置的流出液，既得化合物III；其中，R1、R2、R3、R4分别独立的为H、烷基、酯基、卤素、苯基中的任意一种。步骤(1)中，所述均相溶液A中，所述2-(4,5-二氢噁唑)苯酚类化合物I的摩尔浓度为0.5～0.75mol/L，所述2-(4,5-二氢噁唑)苯酚类化合物I和所述缚酸剂的摩尔比为1.0～1.5：1.0～2.0。步骤(2)中，所述均相溶液B中，化合物II的摩尔浓度为0.5～0.75mol/L。步骤(1)和(2)中，所述溶剂各自独立的选自乙酸乙酯，二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯的一种或多种。优选的，步骤(1)和(2)中，使用同种溶剂。步骤(1)中，所述的缚酸剂选自三乙胺，吡啶，二甲基苯胺中的一种或多种。步骤(3)中，所述均相溶液A和B泵入所述微反应装置的流速均为0.01-10mL/min，优选为0.4～0.6mL/min，混合溶液在所述微反应装置的微反应器中的流速为均相溶液A和B泵入所述微反应装置的流速的加和，所述反应温度为25～45℃。泵入所述微反应装置的2-(4,5-二氢噁唑)苯酚类化合物I和化合物II的摩尔比为1.0～1.5:1.0～1.5。所述微反应装置包括：第一进料泵、第二进料泵、微混合器、微通道反应器和接收器，其中第一进料泵和第二进料泵以并联方式连接到微混合器上，微混合器、微通道反应器和接收器以串联方式连接，所述连接为通过管道连接。所述的微通道反应器的尺寸内径为0.1～2mm，长度为0.5～40m。所述微混合器为Y型、T型或J型中的任一种，即所述微混合器的进料口连有两个料液进口。优选的，所述R1、R2、R3、R4各自独立的选自H、取代或非取代的C1～C6烷基，卤素中的任意一种。更优选的，所述R1选自H、甲基、氯或溴；所述R4选自H、甲基、氟、氯或溴。最优选的，所述2-(4,5-二氢噁唑)苯酚类化合物I选自2-(4,5-二氢噁唑)苯酚、2-(4,5-二氢噁唑)-4-甲基-苯酚、2-(4,5-二氢噁唑)-5-氯-苯酚或2-(4,5-二氢噁唑)-5-溴-苯酚；所述化合物II选自苯甲酰氯、间溴苯甲酰氯、间氟苯甲酰氯或间甲基苯甲酰氯。与现有技术相比，本专利技术有如下优势：(1)本专利技术通过使用微反应器来制备2-(4,5-二氢噁唑)苯酚及其衍生物的酚羟基酯化的产物，相比于普通反应反应时间缩短，反应转化率提高，产品稳定且有利于放大生产，操作简单，反应温度低，安全性高，可以有效克服传统反应釜的缺点。(2)本专利技术通过利用苯甲酰氯或其衍生物作为酯化试剂，反应活性高于一般的酯化试剂，使的反应周期大大减少，反应更加完全。(3)本专利技术通过微反应器的使用可以很好地避免苯环上傅克酰基化副反应的发生，从而提高反应的选择性，使得反应最大限度的生成酯化产物。(4)本专利技术的产物转化率为87％～95％，产率达到69％～93％。有益效果：本专利技术方法具有反应时间短，反应转化率高、目标产物选择性较好的特点，与反应釜中的反应相比，可以较好防止苯环上傅克酰基化反应的发生。附图说明图1为本专利技术反应装置和流程示意图，其中1为第一进料泵、2为第二进料泵、3为微混合器、4为微通道反应器、5为接收器。具体实施方式根据下述实施例，可以更好地理解本专利技术。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本专利技术，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本专利技术。实施例转化率通过HPLC测得，数据见表1。实施例1称取2-(4,5-二氢噁唑)苯酚(5mmol,1.0equiv)和缚酸剂三乙胺(7.5mmol，1.5equiv)，用无水二氯甲烷(10mL)溶解并装载在注射器a中。苯甲酰氯(5mmol,1.0equiv)用(10mL)无水二氯甲烷溶解并装载在注射器b中。a和b中的反应液通过Y型混合器进入盘管内径为0.5mm的反应器中，注射器a与b的流速分别为0.6mL/min，微反应器的流速为1.2mL/min，反应温度控制在25℃，停留时间为17min，通过TLC检测反应进程(石油醚：乙酸乙酯＝4:1展开)。100mL饱和NaHCO3(aq)洗涤，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品以乙酸乙酯/正己烷分别作为溶剂和惰性溶剂重结晶，得目标产物，产率为72％。实施例2称取2-(4,5-二氢噁唑)苯酚(5mmol,1.0equi本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利用微通道反应装置酯化2‑(4,5‑二氢噁唑)苯酚类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将2‑(4,5‑二氢噁唑)苯酚类化合物I与缚酸剂溶于溶剂中制得均相溶液A；(2)将化合物II溶于溶剂制得均相溶液B；(3)将步骤(1)制得的均相溶液A和步骤(2)制得的均相溶液B分别泵入微反应装置，在微反应装置的微混合器中混合后，通入微反应装置的微通道反应器中进行反应；(4)收集步骤(3)中所述微反应装置的流出液，既得化合物III；

【技术特征摘要】
1.一种利用微通道反应装置酯化2-(4,5-二氢噁唑)苯酚类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将2-(4,5-二氢噁唑)苯酚类化合物I与缚酸剂溶于溶剂中制得均相溶液A；(2)将化合物II溶于溶剂制得均相溶液B；(3)将步骤(1)制得的均相溶液A和步骤(2)制得的均相溶液B分别泵入微反应装置，在微反应装置的微混合器中混合后，通入微反应装置的微通道反应器中进行反应；(4)收集步骤(3)中所述微反应装置的流出液，既得化合物III；其中，R1、R2、R3、R4分别独立的为H、烷基、酯基、卤素、苯基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述均相溶液A中，所述2-(4,5-二氢噁唑)苯酚类化合物I的摩尔浓度为0.5～0.75mol/L，所述2-(4,5-二氢噁唑)苯酚类化合物I和所述缚酸剂的摩尔比为1.0～1.5：1.0～2.0。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述均相溶液B中，化合物II的摩尔浓度为0.5～0.75mol/L。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭凯，张东，万力，张锴，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32