一种奥拉帕尼的制备方法技术

本发明专利技术公开一种奥拉帕尼的制备方法，包括如下步骤：步骤一：合成(3‑氧代‑1，3‑二氢‑异苯并呋喃‑1‑基)膦酸二甲基酯；步骤二：合成2‑氟‑5‑(3‑氧代‑1，3H‑二氢异苯并呋喃亚基甲基)苯腈；步骤三：合成2‑氟‑5‑((4‑氧代‑3，4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基)苯甲酸；步骤四：合成奥拉帕尼。与现有技术相比，本发明专利技术的奥拉帕尼的制备方法，原材料价格便宜，具有对环境影响小、对设备要求低、反应时间短、产品纯化后纯度高等优点，能够提高生产效率。

Method for preparing Ola Pani

The invention discloses a preparation method of a kind of Ola Pani, including the following steps: step one: synthesis (3 oxygen generation 1, 3 two hydrogen isobenzofuran 1 base) two methyl phosphonic acid ester; step two: synthesis of 2 fluorine 5 (3 oxygen generation 1 3H, two hydrogen isobenzofuran subunit) methyl benzonitrile; step three: synthesis of 2 fluorine (5 (4 oxygen generation 3, 4 two hydrogen phthalazine 1 YL) methyl) benzoic acid; step four: synthesis of Ola Pani. Compared with the prior art, the preparation method of the invention of Ola Pani, the raw material is cheap and has little impact on the environment, low requirement on equipment, short reaction time, the product purity is high, the production efficiency can be improved.

【技术实现步骤摘要】
一种奥拉帕尼的制备方法
本专利技术涉及药物组合物领域，确切地说是一种奥拉帕尼的制备方法。
技术介绍
奥拉帕尼(英文名：Olaparib，商品名：LYNPARZA)，由英国阿斯利康公司研发，是一种创新的口服多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶[poly-(adenosinediphos-phate-ribose)polymerase，PARP]强抑制剂，主要作用于乳腺癌基因(BRCA-1或BRCA-2)，通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，优先杀死肿瘤细胞，用于治疗乳腺癌、卵巢癌。美国食品药品管理局(FDA)于2014年12月批准奥拉帕尼作为一种单一药疗法上市，用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，成为首个用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的PARP抑制剂。奥拉帕尼的化学名为：1-(环丙基羰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，其结构为：现在无论是国外的奥拉帕尼的制备方法还是国内的奥拉帕尼的制备方法，都存在不足，需要在工艺上改进。
技术实现思路
针对上述缺陷，本专利技术解决的技术问题在于提供一种奥拉帕尼的制备方法，原材料价格便宜，具有对环境影响小、对设备要求低、反应时间短、产品纯化后纯度高等优点，能够提高生产效率。为了解决以上的技术问题，本专利技术的奥拉帕尼的制备方法，包括如下步骤：步骤一：合成(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯；步骤二：合成2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氢异苯并呋喃亚基甲基)苯腈；步骤三：合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸；步骤四：合成奥拉帕尼。优选地，步骤一中，取邻羧基苯甲醛与1.0-4.0当量的亚磷酸二甲酯混合，在氮气保护下，加热到80-120℃搅拌反应，反应3-8h后完成，降温，加入水，用有机溶剂进行萃取，保留有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后旋干溶剂得到无色油状液体，然后加入低极性溶剂析出白色固体，搅拌打浆后过滤，干燥得到白色固体，所述白色固体为(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯。优选地，步骤二中，取(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯、2-氟-5-溴-苯腈混合后，加入5-10倍体积溶剂溶解，降温，然后滴加三乙胺，升温到15-35℃拌反应3-5h完成，反应液浓缩干溶剂得剩余物，加水打浆纯化，过滤、干燥得到淡黄色固体，所述淡黄色固体为2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氢异苯并呋喃亚基甲基)苯腈。优选地，步骤三中，取2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氢异苯并呋喃亚基甲基)苯腈悬浮于水中，加入碱升温到70-100℃搅拌，反应0.5-2小时后加入水合肼，在70-100℃搅拌反应约6-10h完成，降温到室温，用有机溶剂一萃取，分液，水相用酸调到pH≤4，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，滤饼用有机溶剂二打浆纯化，过滤，干燥得到橙红色固体，所述橙红色固体为2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸。优选地，步骤四中，取合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸、1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐、1-3当量缩合剂，加入并悬浮于5-10倍体积有机溶剂中，搅拌，加入2-5当量缚酸剂，在10-50℃反应4-8h完成，反应液蒸干溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，稀盐酸溶液洗涤，水洗涤，饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得浅棕色固体，固体用有机溶剂重结晶得到白色固体，所述白色固体为奥拉帕尼。优选地，步骤一中，所述有机溶剂为DCM、EA或氯仿中一种，所述低极性溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、正己烷、正庚烷中的一种或它们的混合物。优选地，在步骤二中，取(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯、2-氟-5-溴-苯腈混合后，加入5-10倍体积溶剂溶解，所述溶剂为乙腈、THF或二氧六环中的一种。优选地，在步骤三中，取2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氢异苯并呋喃亚基甲基)苯腈悬浮于水中，加入碱升温到70-100℃搅拌，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种。优选地，在步骤三中，所述有机溶剂一为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中的一种，所述有机溶剂二为THF、乙酸乙酯、乙醇或二氯甲烷中的一种或它们的混合物。优选地，在步骤四中，取合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸、1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐、1-3当量缩合剂，加入并悬浮于5-10倍体积有机溶剂中，加入2-5当量缚酸剂，所述缩合剂为EDCI、CDI，DCC中的一种；所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种；所述缚酸剂为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钠(钾)、碳酸氢钠(钾)、碳酸铯氢、氢氧化钠(钾)中的一种或它们的混合物。本专利技术涉及到的某一些技术术语如下：DCM：二氯甲烷EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐DCC：二环己基碳二亚胺CDI：碳基二咪唑EA：乙酸乙酯THF：四氢呋喃HBTU：O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐DIPEA：N，N-二异丙基乙胺Boc：叔丁氧羰基THF：四氢呋喃。与现有技术相比，本专利技术的奥拉帕尼的制备方法，原材料价格便宜，具有对环境影响小、对设备要求低、反应时间短、产品纯化后纯度高等优点，能够提高生产效率。具体地，本专利技术的优点如下：第一步，邻羧基苯甲醛直接与亚磷酸二甲酯反应，避免使用强碱甲醇钠和易产生基因毒性杂质的甲磺酸的使用，纯化简单，减少有机溶剂的使用，降低成本；第二步，后处理采用水打浆纯化，减少危险有机溶剂的使用；第三步，合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸反应时间短，节省能耗，提高设备利用率，后处理先采用有机溶剂萃取反应液除去杂质，得到的产物用有机溶剂(THF、乙酸乙酯、乙醇)打浆纯化，避免使用乙醚等易燃易爆的试剂；第四步，合成奥拉帕尼收率高、反应条件温和，纯度高，纯化简单，反应试剂采用EDCI和三乙胺，价格低，易除去，适合工业化生产。具体实施方式为了本领域的技术人员能够更好地理解本专利技术所提供的技术方案，下面结合具体实施例进行阐述。本案将可由以下的实施例说明而得到充分了解，使得熟习本技艺之人士可以据以完成之，然本案之实施例并非可由下列而被限制其实施型态。实施例1本实施例的奥拉帕尼的制备方法如下：步骤一：合成(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯取3.00g邻羧基苯甲醛、6.16g亚磷酸二甲酯于烧瓶中，氮气保护下，升温到80℃反应，反应8h后，降温到室温，加入30.0mL水，加入50.0mL二氯甲烷进行萃取，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相浓缩干得到无色油状物，加入10.0mL甲基叔丁基醚搅拌，慢慢析出固体，过滤、洗涤、干燥得白色固体，即(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯，HPLC纯的大于99％。步骤二：合成2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氢异苯并呋喃亚基甲基)苯腈取1.36g(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯、加入0.75g2-氟-5-溴-苯腈、10ml乙腈，搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：合成(3‑氧代‑1，3‑二氢‑异苯并呋喃‑1‑基)膦酸二甲基酯；步骤二：合成2‑氟‑5‑(3‑氧代‑1，3H‑二氢异苯并呋喃亚基甲基)苯腈；步骤三：合成2‑氟‑5‑((4‑氧代‑3，4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基)苯甲酸；步骤四：合成奥拉帕尼。

【技术特征摘要】
1.一种奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：合成(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯；步骤二：合成2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氢异苯并呋喃亚基甲基)苯腈；步骤三：合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸；步骤四：合成奥拉帕尼。2.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，步骤一中，取邻羧基苯甲醛与1.0-4.0当量的亚磷酸二甲酯混合，在氮气保护下，加热到80-120℃搅拌反应，反应3-8h后完成，降温，加入水，用有机溶剂进行萃取，保留有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后旋干溶剂得到无色油状液体，然后加入低极性溶剂析出白色固体，搅拌打浆后过滤，干燥得到白色固体，所述白色固体为(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯。3.根据权利要求2所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，步骤二中，取(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯、2-氟-5-溴-苯腈混合后，加入5-10倍体积溶剂溶解，降温，然后滴加三乙胺，升温到15-35℃拌反应3-5h完成，反应液浓缩干溶剂得剩余物，加水打浆纯化，过滤、干燥得到淡黄色固体，所述淡黄色固体为2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氢异苯并呋喃亚基甲基)苯腈。4.根据权利要求3所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，步骤三中，取2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氢异苯并呋喃亚基甲基)苯腈悬浮于水中，加入碱升温到70-100℃搅拌，反应0.5-2小时后加入水合肼，在70-100℃搅拌反应约6-10h完成，降温到室温，用有机溶剂一萃取，分液，水相用酸调到pH≤4，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，滤饼用有机溶剂二打浆纯化，过滤，干燥得到橙红色固体，所述橙红色固体为2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸。5.根据权利要求4所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，步骤四中，取合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸、1-环丙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：田元，周胜安，林志忠，许志国，
申请(专利权)人：广州仁恒医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44