氟比洛芬钠的晶型及其制备方法技术

技术编号:15737822 阅读:297 留言:0更新日期:2017-07-01 22:32
本发明专利技术提供了氟比洛芬钠的三种晶型及其制备方法,具体而言,涉及了氟比洛芬钠在固体状态下存在有氟比洛芬钠晶型Ⅰ、氟比洛芬钠晶型Ⅱ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ三种形式,以及这三种晶型的结构表征和稳定性分析,为其作为药物的稳定性研究提供了基础科学的研究数据;本发明专利技术还设计了氟比洛芬钠的三种晶型的制备方法,方法简单,所得产物纯度高,氟比洛芬钠晶型Ⅰ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ中杂质含量均小于0.1%,氟比洛芬钠晶型Ⅱ中杂质含量小于0.5%。

Crystalline form of flurbiprofen sodium and preparation method thereof

The present invention provides a method, three kinds of crystal form and preparation flurbiprofen sodium specifically involves flurbiprofen sodium in the solid state are flurbiprofen sodium crystal type, crystal type of flurbiprofen sodium and flurbiprofen sodium crystal type III in three forms, and these three kinds of crystal structure characterization and stability for the drug stability study provides basic scientific research data; the invention also designs a method, preparation of three kinds of crystal type of flurbiprofen sodium by simple method, high product purity, impurity content is less than 0.1% of flurbiprofen sodium crystal type I and type III flurbiprofen sodium crystal in 0.5%, less than the impurity content of flurbiprofen sodium crystal type ii.

【技术实现步骤摘要】
氟比洛芬钠的晶型及其制备方法
本专利技术属于制药
,具体涉及氟比洛芬钠在固体状态下存在的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ三种形式,以及三种晶型的制备方法。
技术介绍
氟比洛芬钠(为(RS)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸钠盐或(RS)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸钠盐二水合物)是一种苯丙酸类非甾体抗炎镇痛药。动物研究证明具有镇痛、解热和消炎作用,其作用机制主要为抑制环氧合酶(COX)活性,阻断前列腺素的合成,缓解炎症反应。氟比洛芬钠结构如下:氟比洛芬钠原料由美国博士伦公司生产,于1995年在美国上市。氟比洛芬钠滴眼液(商品名:欧可芬)由美国眼力健公司研发生产,于1986年在美国上市,主要用于术后抗炎,治疗激光小梁成形术后的炎症反应和其他眼前段炎症,预防和治疗白内障人工晶状体植入术后的黄斑囊样水肿,也用于治疗巨乳头性结膜炎,抑制内眼手术中的瞳孔缩小。目前尚未见氟比洛芬钠晶体结构或者相关多晶型的文献报道,而不同的晶体结构的药物可能具有不同的稳定性,因此,本专利技术对氟比洛芬钠的不同晶型进行了研究。另外,现有制备氟比洛芬钠的工艺生产中,氟比洛芬钠产物的纯度低,一般含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E,上述杂质欧洲药典规定限度分别为:0.5%,0.2%,0.2%,0.2%,0.2%,氟比洛芬钠中含有这些杂质,会对药物的性能有一定的影响。其中,杂质A:杂质B:杂质C:杂质D:杂质E:
技术实现思路
本专利技术的目的是提供三种不同结晶形式的氟比洛芬钠晶型,分别为氟比洛芬钠晶型Ⅰ、氟比洛芬钠晶型Ⅱ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ,并研究了三种晶型的稳定性。本专利技术提供了一种氟比洛芬钠晶型,其结构如下:(0≤x≤2);当x=2时,为氟比洛芬钠晶型Ⅰ,其粉末X-射线衍射图中在11.9366、17.9017、18.2903、18.8732、19.7087、20.0002、21.2826、22.6621、23.9834、27.3060、27.8695、28.9770、29.5016、31.4252、32.1636、32.4744和36.1273度的2θ处显示主峰;当x=0时,为氟比洛芬钠晶型Ⅱ,其粉末X-射线衍射图中在11.9172、13.1413、17.5520、18.7955、19.9419、21.9627、22.6621、23.9640和27.6752度的2θ处显示主峰;当0<x<2时,为氟比洛芬钠晶型Ⅲ,其粉末X-射线衍射图中在11.9172、13.1219、17.8823、19.7282、20.0002、21.2632、22.6427、23.9640和36.1079度的2θ处显示主峰。进一步的,上述氟比洛芬钠晶型Ⅰ粉末X-射线衍射图中在16.5207、17.0856、17.2994、17.4354、21.0689、22.2735、24.7800、26.5288、28.3164、30.0262、30.8229、35.2724、37.3903、37.9926和41.8593度的2θ处显示次峰。进一步的,上述氟比洛芬钠晶型Ⅱ粉末X-射线衍射图中在17.9406、18.3292、21.3215、26.2567、26.5482、27.3837、29.0353、29.5210、30.1039、31.3669、32.5133、35.3307、36.1468、37.9732和41.8593度的2θ处显示次峰。进一步的,上述氟比洛芬钠晶型Ⅲ粉末X-射线衍射图中在18.3098、18.8538、24.7800、26.4899、27.3060、27.9083、28.9964、29.5210、31.4058、32.2024、32.4744、38.0121和41.8398度的2θ处显示次峰。另外,本专利技术还提供了三种氟比洛芬钠晶型的制备方法,所述氟比洛芬钠晶型Ⅰ制备方法如下:将氟比洛芬、抗氧剂和反应溶剂混合搅拌下加热升温至50~100℃溶解,然后滴加NaOH水溶液搅拌反应0.2~2h,停止反应后缓慢冷却至室温,再降温至-5~15℃下搅拌析晶0.5~5h,过滤,将所得固体在真空度0.08~0.095Mpa,温度25~35℃条件下干燥4~6h,即得到白色粉末状的氟比洛芬钠晶型Ⅰ。所述氟比洛芬钠晶型Ⅱ的制备方法如下:将氟比洛芬和反应溶剂混合搅拌下加热升温至50~65℃溶解,然后滴加28%甲醇钠甲醇溶液,搅拌反应0.2~2h,反应完全后,缓慢冷却至室温,再降温至-5~15℃下搅拌析晶0.5~5h,过滤,将所得固体在真空度0.08~0.095Mpa,温度25~75℃干燥4~6h,即得到白色粉末状的氟比洛芬钠晶型Ⅱ。所述氟比洛芬钠晶型Ⅲ的制备方法如下:将氟比洛芬、抗氧剂和反应溶剂混合搅拌下加热升温至50~100℃溶解,然后滴加NaOH水溶液搅拌反应0.2~2h,停止反应后缓慢冷却至室温,再降温至-5~15℃下搅拌析晶0.5~5h,过滤,将所得固体在真空度0.08~0.095Mpa,温度40~75℃条件下干燥4~6h,即得到白色粉末状的氟比洛芬钠晶型Ⅲ。进一步的,上述氟比洛芬钠晶型Ⅰ、氟比洛芬钠晶型Ⅱ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ制备方法中,所述抗氧剂均为抗坏血酸或亚硫酸钠,抗氧剂的加入量为氟比洛芬投料量的0.03%~0.3%;所述氟比洛芬与反应溶剂的配比均为1g:2~5ml;所述氟比洛芬与氢氧化钠的摩尔投料配比均为1:1~1:1.2;所述氟比洛芬与甲醇钠的摩尔投料配比为1:1~1:1.2。进一步的,上述氟比洛芬钠晶型Ⅰ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ制备方法中,所述反应溶剂为单一溶剂水或水与有机溶剂的混合物,所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环中的一种;所述氟比洛芬钠晶型Ⅱ制备方法中,所述反应溶剂为甲醇或乙醇。另一种实施方式,本专利技术还提供了采用氟比洛芬钠晶型Ⅱ制备氟比洛芬钠晶型Ⅰ方法:使用氟比洛芬钠晶型Ⅱ为制备原料,于下部放置饱和氯化钠的干燥器中25~35℃条件下吸水24~48h转晶得到氟比洛芬钠晶型Ⅰ。另一种实施方式,本专利技术还提供了采用氟比洛芬钠晶型Ⅲ制备氟比洛芬钠晶型Ⅰ方法:使用氟比洛芬钠晶型Ⅲ为制备原料,于下部放置饱和氯化钠的干燥器中25~35℃条件下吸水24~48h转晶得到氟比洛芬钠晶型Ⅰ。另一种实施方式,本专利技术还提供了采用氟比洛芬钠晶型Ⅰ制备氟比洛芬钠晶型Ⅲ方法:将氟比洛芬钠晶型Ⅰ在真空度大于0.09Mpa,温度40℃的真空干燥条件下干燥5h,即转晶得到氟比洛芬钠晶型Ⅲ。本专利技术的有益效果:(1)本专利技术中氟比洛芬钠晶型Ⅰ具有良好的稳定性,氟比洛芬钠晶型Ⅰ在光照(5000Lux/天)、高温(40±2℃)、高湿(75%±1%RH)条件的均能稳定存在,在60±2℃的高温条件下亦仅仅只有水分的减少。(2)本专利技术提供了氟比洛芬钠晶型Ⅰ、氟比洛芬钠晶型Ⅱ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ三种晶型的结构表征,为其作为药物的稳定性研究提供了基础科学的研究数据。(3)本专利技术提供了氟比洛芬钠晶型Ⅰ、氟比洛芬钠晶型Ⅱ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ三种晶型的制备方法,方法简单,所得产物液相纯度高,均能达到99%以上,所含杂质种类少,氟比洛芬钠晶型Ⅰ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ中仅含有杂质A,杂质A含量均小于0.1%,氟比洛芬钠晶型Ⅱ中仅含杂质A和杂质B,杂质总含量小于0.5%。(4)本专利技术在氟比洛芬钠晶型制备过程中加入本文档来自技高网...
氟比洛芬钠的晶型及其制备方法

【技术保护点】
一种氟比洛芬钠晶型,其特征在于:其结构式如下:

【技术特征摘要】
1.一种氟比洛芬钠晶型,其特征在于:其结构式如下:当x=2时,为氟比洛芬钠晶型Ⅰ,其粉末X-射线衍射图中在11.9366、17.9017、18.2903、18.8732、19.7087、20.0002、21.2826、22.6621、23.9834、27.3060、27.8695、28.9770、29.5016、31.4252、32.1636、32.4744和36.1273度的2θ处显示主峰;当x=0时,为氟比洛芬钠晶型Ⅱ,其粉末X-射线衍射图中在11.9172、13.1413、17.5520、18.7955、19.9419、21.9627、22.6621、23.9640和27.6752度的2θ处显示主峰;当0<x<2时,为氟比洛芬钠晶型Ⅲ,其粉末X-射线衍射图中在11.9172、13.1219、17.8823、19.7282、20.0002、21.2632、22.6427、23.9640和36.1079度的2θ处显示主峰。2.如权利要求1所述的氟比洛芬钠晶型,其特征在于:所述氟比洛芬钠晶型Ⅰ粉末X-射线衍射图中在16.5207、17.0856、17.2994、17.4354、21.0689、22.2735、24.7800、26.5288、28.3164、30.0262、30.8229、35.2724、37.3903、37.9926和41.8593度的2θ处显示次峰。3.如权利要求1所述的氟比洛芬钠晶型,其特征在于:所述氟比洛芬钠晶型Ⅱ粉末X-射线衍射图中在17.9406、18.3292、21.3215、26.2567、26.5482、27.3837、29.0353、29.5210、30.1039、31.3669、32.5133、35.3307、36.1468、37.9732和41.8593度的2θ处显示次峰。4.如权利要求1所述的氟比洛芬钠晶型,其特征在于:所述氟比洛芬钠晶型Ⅲ粉末X-射线衍射图中在18.3098、18.8538、24.7800、26.4899、27.3060、27.9083、28.9964、29.5210、31.4058、32.2024、32.4744、38.0121和41.8398度的2θ处显示次峰。5.如权利要求1~4任一项所述的氟比洛芬钠晶型的制备方法,其特征在于:所述氟比洛芬钠晶型Ⅰ制备方法如下:将氟比洛芬、抗氧剂和反应溶剂混合搅拌下加热升温至50~100℃溶解,然后滴加NaOH水溶液搅拌反应0.2~2h,停止反应后缓慢冷却至室温,再降温至-5~15℃下搅拌析晶0.5~5h...

【专利技术属性】
技术研发人员:王革吴波徐旻明谢树伟陈蔚江
申请(专利权)人:武汉先路医药科技股份有限公司
类型:发明
国别省市:湖北,42

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