5‑氢‑1,4‑苯并二氮杂卓类化合物在治疗肝癌中的应用制造技术

技术编号:15731787 阅读:23 留言:0更新日期:2017-07-01 04:06
本发明专利技术公开了5‑氢‑1,4‑苯并二氮杂卓类化合物在治疗肝癌中的应用,所述的5‑氢‑1,4‑苯并二氮杂卓类化合物对HepG2人肝癌细胞株和Huh7人肝癌细胞株具有良好的抑制作用;在所测试的七种5‑氢‑1,4‑苯并二氮杂卓类化合物中,化合物7在浓度为30μM时,对HepG2人肝癌细胞株的抑制率可达70%,对Huh7人肝癌细胞株的抑制率可达64%。本发明专利技术首次公开了该类化合物在制备治疗肝癌药物中的用途,且对于肝癌细胞的抑制活性强,因此5‑氢‑1,4‑苯并二氮杂卓类化合物用于制备抗肝癌药物,具有良好的开发应用前景。

Application of 5 hydrogen 1,4 benzo two diazepines in treatment of hepatocellular carcinoma

The present invention discloses 5 hydrogen 1, 4 benzene and two diazepines in treatment of hepatocellular carcinoma, 5 hydrogen of the 1, 4 and two benzene diazepines has good inhibitory effect on human hepatocellular carcinoma cell line HepG2 and Huh7 in human hepatocellular carcinoma cell line; in the seven 5 tested 1 hydrogen, 4 benzene and two diazepines, 7 compounds at the concentration of 30 M, up to 70% inhibition of human hepatocellular carcinoma cell line HepG2 rate of up to 64% on the inhibition of Huh7 human hepatocellular carcinoma cell strain rate. The present invention discloses the compounds for the first time in preparation for the use of liver cancer, and the inhibitory activity of hepatoma cells, so the 5 hydrogen 1, 4 benzene and two diazepines for the preparation of anti hepatoma drugs, has the good development and application prospect.

【技术实现步骤摘要】
5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物在治疗肝癌中的应用
本专利技术涉及5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物的医疗用途,特别涉及5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物在治疗肝癌中的应用。
技术介绍
苯并二氮杂卓类结构单元存在于一系列具有生理活性的天然产物及药物分子中,例如,1,5-苯并二氮杂卓类化合物常用作抗焦虑、抗抑郁剂、抗惊厥、镇静、镇痛等方面的药物;而1,4-苯并二氮杂卓类化合物也显示出良好的生物活性,如常用作抗焦虑、抗抑郁剂等的药物。作为一类重要的1,4-苯并二氮杂卓类化合物,对5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物的研究较少;其中,5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物的生物活性还未见报道。因此,研究该类化合物的应用具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术首次提供了5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物在治疗肝癌中的应用,本专利技术所述的5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物对HepG2人肝癌细胞株和Huh7人肝癌细胞株具有良好的抑制作用。本专利技术的技术方案如下:具有结构通式(I)的5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肝癌的药物中的应用,结构通式(I)中,R1选自氢原子、Me、或F;R2、R3分别选自苯基及其衍生物、萘基或噻吩。上述的5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物的合成方法,包括以下步骤:(1)向反应装置中,分别加入1~50mol%的碘单质或碘化物催化剂、1,2-二取代乙炔类化合物和有机溶剂,在50~140℃加热下反应;(2)之后,再加入2-氨基苄胺类化合物和酸性化合物,继续加热反应;(3)反应完全后,经后处理得到所述的5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物。所述的碘化物为碘化钾、碘化钠或二乙酸碘苯中的一种;所述的催化剂更为优选为碘单质;所述的1,2-二取代乙炔类化合物为1,2-二(4-甲基苯基)乙炔、1,2-二(4-乙基苯基)乙炔、1,2-二(4-叔丁基苯基)乙炔、1,2-二(4-甲氧基苯基)乙炔、1,2-二(3-甲氧基苯基)乙炔、1,2-二(4-氟基苯基)乙炔、1,2-二(1-萘基)乙炔、1,2-二(2-噻吩基)乙炔、1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙炔、1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙炔、1-(4-氟苯基)-2-苯基乙炔、1-(4-甲酸甲酯苯基)-2-苯基乙炔、1-(1-萘基)-2-苯基乙炔、1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)乙炔、1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙炔或1-(4-甲氧基苯基)-2-(1-萘基)乙炔中的一种。所述的有机溶剂为乙酸乙酯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或甲基叔丁基醚中的一种;更为优选为二甲基亚砜。所述的2-氨基苄胺类化合物为2-氨基苄胺、2-胺甲基-4-氟苯胺、2-胺甲基-4-甲基苯胺、2-胺甲基-5-甲基苯胺或2-胺甲基-6-甲基苯胺中的一种。所述的酸性化合物为甲酸、乙酸、苯甲酸、盐酸、硫酸或磷酸中的一种,更为优选为乙酸。所述的催化剂、所述的炔烃和所述的2-氨基苄胺类化合物的摩尔比为1∶(1-100)∶(1-500);更为优选为1∶(1-50)∶(1-200),特别优选为1∶(1-20)∶(1-80)。与现有技术相比,本专利技术的有益效果如下:一、本专利技术所述的5-氢-1,4-苯并二氮杂卓化合物对HepG2人肝癌细胞株和Huh7人肝癌细胞株具有良好的抑制作用,是一种潜在的抗癌活性物质;在所测试的七种5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物中,化合物7在浓度为30μM时,对HepG2人肝癌细胞株的抑制率可达70%,对Huh7人肝癌细胞株的抑制率可达64%,具体地,化合物7对HepG2人肝癌细胞株的IC50值可达11.5μM,对Huh7人肝癌细胞株的IC50值可达19.7μM,如表1和2所示;二、本专利技术还首次提供了一类5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物在肝癌中的应用,且对于肝癌细胞的抑制活性强,为今后对该类化合物的研究提供了重要的基础,因此5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物用于制备抗肝癌药物,具有良好的开发应用前景。当然,实施本专利技术的任一产品用途并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。附图说明图1为本专利技术的一种5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物的结构通式;图2为本专利技术的一种5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物的合成路线图;图3为本专利技术实施例5的2,3-二(4-甲氧基苯基)-5-氢-1,4-苯并二氮杂卓化合物的氢谱核磁谱图;图4为本专利技术实施例5的2,3-二(4-甲氧基苯基)-5-氢-1,4-苯并二氮杂卓化合物的碳谱核磁谱图。具体实施方式下面结合具体实施例,进一步阐述本专利技术。应该理解,这些实施例仅用于说明本专利技术,而不用于限定本专利技术的保护范围。在实际应用中本领域技术人员根据本专利技术做出的改进和调整,仍属于本专利技术的保护范围。如图1所示,本专利技术的一种5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物,其结构通式(I)为:其中,R1选自氢原子、甲基或氟;R2和R3分别选自苯基衍生物、萘基或噻吩。本专利技术的一种5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物的合成路线如图2所示;其具体的合成方法,包括以下步骤:(1)向反应装置中,依次加入1~50mol%的碘单质催化剂、1,2-二取代乙炔类化合物和有机溶剂,在50~140℃加热下反应;(2)反应一段时间后,再依次加入2-氨基苄胺类化合物和酸性化合物,继续加热反应;(3)反应完全后,经常规后处理得到所述的5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物。在步骤(1)中,反应温度可选择为80-140℃,一般在反应过程中会更为选择为130℃;在步骤(2)中,反应温度可选择为80-120℃,一般在反应过程中会更为选择为100℃。本专利技术利用上述合成方法制得了实施例1~7所述的化合物1~7,并将化合物1~7用于HepG2人肝癌细胞株和Huh7人肝癌细胞株的细胞试验,用以表明该5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物对HepG2人肝癌细胞株和Huh7人肝癌细胞株具有良好的抑制作用。一、化合物1~7的合成:实施例12,3-二苯基-5-氢-1,4-苯并二氮杂卓(化合物1)的合成,其结构式为:向反应管中,依次加入10.1mg碘单质、35.6mg1,2-二苯乙炔、2mL二甲基亚砜,在130℃油浴中反应24小时,反应液冷却到室温,然后再依次加入97.7mg2-氨基苄胺和1mL乙酸,并置于100℃油浴中反应20小时,最后经常规后处理得到51.6mg化合物1,产率87%。化合物1的熔点为131-132℃。化合物1的核磁表征结果为:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.88-7.77(m,2H),7.57-7.47(m,3H),7.42-7.30(m,5H),7.21(t,J=7.0Hz,4H),4.86(d,J=10.6Hz,1H),3.97(d,J=10.6Hz,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ54.8,125.7,126.8,128.0,128.3,128.4,128.5,128.6,129.9,130.7,130.8,137.4,137.8,147.5,160.5,160.6.实施例22,3-二(4-甲基苯基)-5-氢-1,4本文档来自技高网...
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【技术保护点】
具有结构通式(I)的5‑氢‑1,4‑苯并二氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肝癌的药物中的应用,

【技术特征摘要】
1.具有结构通式(I)的5-氢-1,4-苯并二氮杂卓类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肝...

【专利技术属性】
技术研发人员:郭勋祥訾晶何昆燕张燕
申请(专利权)人:上海交通大学
类型:发明
国别省市:上海,31

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