一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ，所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.673°、8.838°、9.167°、12.748°、13.548°、14.443°、16.704°、17.014°、17.810°、21.807°、22.117°、22.527°、26.672°、27.005°、27.238°、29.051°和29.498°处显示出特征衍射峰。本发明专利技术所述晶型未见报道，其轮廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、稳定性、方法配制和可加工性而言，其显示有价值的特征，可用作抗肿瘤药物中的用途，具有广阔的应用前景。

A song of Kejing Laura hydrochloride and preparation method and application thereof

The present invention discloses one kind of type III Kejing Lola song, the song Kejing type III Laura hydrochloride by powder X ray diffraction determination, with 2 + 0.2 degrees angle theta diffraction X ray powder diffraction pattern at 6.673 degrees, 8.838 degrees, 9.167 degrees, 12.748 degrees, 13.548 degrees and 14.443 degrees, 16.704 degrees, 17.014 degrees, 17.810 degrees, 21.807 degrees, 22.117 degrees, 22.527 degrees, 26.672 degrees, 27.005 degrees, 27.238 degrees, 29.051 degrees and 29.498 degrees show characteristic diffraction peaks. The invention of the crystal form has not been reported, the outline is clear, perfect reproduction, and filtration, drying, stability, method of preparation and processing, according to the characteristics of its value, can be used as the use of antitumor drugs, and has broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ及其制备方法与应用本申请是申请号201310201585.9(申请日2013年5月27日，专利技术名称为：一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ及其制备方法与应用)的分案申请。
本专利技术涉及一种化合物的新晶型，具体涉及一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ及其制备方法与应用。
技术介绍
盐酸洛拉曲克国外最早由美国AgouronPharmaceuticals公司开发。该公司根据酶活性中心三维结构特征，采用计算机模拟药物分子技术合成了一系列胸苷酸合成酶抑制剂，盐酸洛拉曲克为其中抑制胸苷酸合成酶活性最高的化合物之一。该公司与RocheSwitzerland合作，将盐酸洛拉曲克其作为抗肿瘤药物开发，商品名为“Thymitaq”。该药从1994年起开始临床试验，1996年8月进入III期临床。1999年1月，AgouronPharmaceuticals公司进行产品战略调整，将Thymitaq的全部研发权独家转让给美国Zarix公司。但在已经公开的文献报道中，目前尚未见到关于盐酸洛拉曲克的多晶型方面的报道。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ，该晶体形式是未见报道的，其轮廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、稳定性、方法配制和可加工性而言，其显示有价值的特征，可用作抗肿瘤药物中的用途，具有广阔的应用前景。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ，其特征在于，所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.673°、8.838°、9.167°、12.748°、13.548°、14.443°、16.704°、17.014°、17.810°、21.807°、22.117°、22.527°、26.672°、27.005°、27.238°、29.051°和29.498°处显示出特征衍射峰。具体地，本专利技术所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ具有如图1所示的粉末X射线衍射图,所述衍射图使用日本理学RigakuD/MAXRC衍射仪测定，并根据谱线位置(布拉格角2θ，以度表示)、相对丰度和晶面间距d(以表示)表示，其中晶型Ⅲ表示如下：所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ的熔点为255-259℃。由X射线粉末衍射图和熔点可知，本专利技术得到了一种全新的盐酸洛拉曲克晶体。本专利技术的第二目的在于提供上述盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)将盐酸洛拉曲克粗品投入四口烧瓶中，加入乙腈和盐酸的复合溶剂，升温至回流，保持回流状态使形成均匀的蛋清色混悬液；(2)停止回流后低速搅拌并缓慢降温至50-60℃，恒温低速搅拌60-100分钟，后继续缓慢降温至15-25℃，搅拌90-150分钟；(3)过滤、干燥得到盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ。其中，本专利技术步骤1所述盐酸洛拉曲克粗品即为现有技术公开的市售产品，具体的获取和选择为本领域技术人员所掌握。本专利技术提供所述盐酸洛拉曲克粗品的一种制备方法，但可以理解的是，本专利技术所述盐酸洛拉曲克粗品的制备方法包括却并不局限于以下制备方法：将洛拉曲克加入到水和乙腈的混合溶液中，加入少量浓盐酸，加热使完全溶解。滴加不良溶剂四氢呋喃至析出晶体，静置析晶后过滤得到盐酸洛拉曲克粗品。其中，洛拉曲克与水/乙腈复合溶剂的质量体积比为1:8-1:10，水和乙腈的体积比为1:3-1:4；浓盐酸的体积以水体积的1/8-1/12为宜。此处的不良溶剂为四氢呋喃，其具体的添加量以晶体尽可能析出为准，而具体的静置析晶和过滤为本领域技术人员所能够理解的常规手段，本专利技术对此不作特别限定。上述方法所得盐酸洛拉曲克粗品的熔点为224-227℃。上述方法所得盐酸洛拉曲克粗品在相同的检测条件下，所得粉末X射线衍射图见图2，将其与本专利技术要求保护的盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ粉末X射线衍射图(即图1)对比可知，本专利技术通过特定的重结晶方法得到了一种全新的晶型，且将该盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ与盐酸洛拉曲克粗品或现有技术公开的盐酸洛拉曲克作药效学试验，彼此之间药效相当，无显著差异。本专利技术所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ的制备方法，步骤1复合溶剂中，乙腈的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的15-25倍；盐酸的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的0.03-0.08倍。本专利技术所述的制备方法，所述步骤2中，停止回流后以50-70rmp的低速搅拌；并以0.5-1.5℃/min的速度缓慢降温至50-60℃至有大量晶体析出，恒温20-40rmp的低速搅拌75-85min，后以0.4-0.8℃/min的速度缓慢降温至15-25℃，养晶100-120分钟。其中，所述的过滤干燥为在32-36℃、-0.085～-0.095MP下真空干燥6～7小时。作为本专利技术的最佳实施方式，优选所述制备方法包括如下步骤：将盐酸洛拉曲克粗品5.0克投入四口烧瓶中，加乙腈100ml、盐酸0.05ml，升温至回流，保持回流状态45分钟以形成均匀的蛋清色混悬液；停止回流后以60rmp的低速搅拌，并以1℃/min的速度缓慢降温至55℃至有大量晶体析出；恒温并以30rmp的低速搅拌90min，后以0.6℃/min的速度继续缓慢降温至25℃，养晶120分钟；过滤，湿粉在35℃、-0.092MP下真空干燥6.5小时，得盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ。除特殊说明外，本专利技术所述制备方法中，重量体积比的单位为g/ml。本专利技术通过对溶剂的选择、温度、搅拌速度和养晶时间等方面的综合控制，得到了一种简单易行的制备方法，能快速得到本专利技术所述的高质量晶体，适宜推广应用在实际生产中。此外，本专利技术的第三目的在于保护含有上述盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ的药物组合物，具体该药物组合物包括但不限于为粉针、片剂、胶囊剂、冻干粉或输液等。本专利技术所述组合物可以进一步含有药学可接受的载体。譬如当为冻干粉时，所述药学可接受的载体可以为赋形剂；当所述组合物为片剂时，所述药学可接受的载体可以是崩解剂、赋形剂等。由于本专利技术所得到的盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ具有理想的理化性能，因此，本领域技术人员可以预见将其制备成各种药物制剂后，也能进一步提供所述药物制剂的稳定性及疗效，而具体剂型及其处方的确定为本领域技术人员所掌握。更优选地，本专利技术所述的药物组合物为粉针，所述粉针按400-500mg/支分装，优选按440mg/支分装。此外，本专利技术所述的粉针还可以进一步含有药学上可接受的各种载体，如甘露醇等。具体的选择和用量的确定为本领域技术人员所掌握。此外，本专利技术所述的组合物还可以为冻干粉，该冻干粉按重量份计，由包括如下组分的原料制备成1000瓶：盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ350-450g、甘露醇35-45g、注射用水加至3500-4500ml；其中优选盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ400g、甘露醇40g、注射用水加至4000ml后除菌，分装，冻干。本专利技术所述的冻干粉针制剂，可以采用现有技术公开或教导的各种冻干方法制备而成。本领域技术人员能够理解，由于本专利技术所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ较现有技术公开的盐酸洛拉曲克具有更为理想的性能，将其制备成冻干粉针后同样也能获得更理想的稳定性、复溶性等以确保制剂的疗效，保证患者的用药安全。为了进一步验证上述推论，专利技术人将本专利技术要求保护的冻干粉针制剂与相同处方及制备方法得到的现有盐酸洛拉曲克制成的冻干粉针做质量对比，结果显示本专利技术所得冻干粉针剂的质量得到明显提高，进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ，其特征在于，所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.673°、8.838°、9.167°、12.748°、13.548°、14.443°、16.704°、17.014°、17.810°、21.807°、22.117°、22.527°、26.672°、27.005°、27.238°、29.051°和29.498°处显示出特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ，其特征在于，所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.673°、8.838°、9.167°、12.748°、13.548°、14.443°、16.704°、17.014°、17.810°、21.807°、22.117°、22.527°、26.672°、27.005°、27.238°、29.051°和29.498°处显示出特征衍射峰。2.根据权利要求1所述的盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ，其特征在于：所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ的熔点为255-259℃。3.权利要求1或2所述盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)将盐酸洛拉曲克粗品投入四口烧瓶中，加入乙腈和盐酸的复合溶剂，升温至回流，保持回流状态使形成均匀的蛋清色混悬液；(2)停止回流后低速搅拌并缓慢降温至50-60℃，恒温低速搅拌60-100分钟，后继续缓慢降温至15-25℃，养晶90-150分钟；(3)过滤、干燥得到盐酸洛拉曲克晶型Ⅲ。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中盐酸洛拉曲克粗品采用如下方法制备而成：将洛拉曲克加入到水和乙腈的混合溶液中，加入少量浓盐酸，加热使完全溶解，滴加不良溶剂四氢呋喃至析出晶体，静置析晶后过滤得到盐酸洛拉曲克粗品。5.根据权利要求3或...

【专利技术属性】
技术研发人员：王锡娟，
申请(专利权)人：北京康辰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11