含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂。本发明专利技术所制备的制剂避免了口服制剂的肝脏首过效应和胃肠不良反应的发生，本发明专利技术制剂中含有药物活性成分、高分子凝胶骨架、增粘剂、保湿剂及其他药学上可接受的赋形剂，该制剂不仅载药量大，无刺激过敏现象，而且本发明专利技术制备的制剂无析晶现象产生，稳定性更高，使用更安全、方便。

External skin preparation containing a calcium receptor active compound

An external skin preparation containing a calcium receptor active compound is disclosed. The prepared formulation avoids the oral preparation of liver first pass effect and gastrointestinal adverse reactions, the preparation of the invention contains a pharmaceutically active ingredient, polymer gel skeleton, thickener, humectant and other pharmaceutically acceptable excipients, the preparation not only large amount of drug loading, no allergic phenomenon, and the prepared preparation without crystallization, higher stability, more safe and convenient.

【技术实现步骤摘要】
含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂
本专利技术属于医药制剂领域，尤其涉及一种含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂。
技术介绍
继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）是慢性肾脏病（CKD）常见的并发症，慢性肾脏病导致患者矿物质和骨代谢异常，其严重性主要是导致心血管钙化，与透析患者的生存预后密切相关。活性维生素D类药物用于临床治疗继发性甲状旁腺功能亢进症常常伴发高血钙、高血磷而增加心血管钙化危险。多数药物治疗无效的继发性甲状旁腺功能亢进症患者只能接受甲状旁腺切除术的治疗。钙受体活性化合物的问世改变了继发性甲状旁腺功能亢进症患者的手术风险，使多数重症继发性甲状旁腺功能亢进症患者避免了手术风险。钙受体活性化合物属于苯烷基胺类化合物，能模仿甚至增强细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用。其中第一代钙受体活性化合物以NPSR-467和NPSR-568为代表，第二代以盐酸西那卡塞为代表，盐酸西那卡塞比第一代具有更高的生物活性。盐酸西那卡塞是安进公司（它是NPS制药公司这个产品的许可受让人）的第一个小分子治疗药，同时也是自90年代初发现拟钙剂（calcimimetic）化合物以来第一个这类使甲状旁腺患者得益的药物，主要用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症。经过6个月1000多例接受血透治疗的慢性肾衰患者临床试验蒸馍能够，该药最主要的副作用为恶心呕吐。使用本药的患者恶心发生率31%，呕吐发生率27%，而使用安慰剂的患者其发生率分别为19%和15%。同时使用本药对肾衰患者的高血钙症也有明显作用。该药于2004年3月获FDA批准，通用名为cinacalcet，在美国以商品名Sensipar上市，是第一种被FDA批准的此类药物。目前，市场上销售的产品均为盐酸西那卡塞的口服固体制剂，口服制剂服用方便，临床应用广泛，但是盐酸西那卡塞对胃肠具有严重的刺激作用，使患者常出现恶心呕吐的不良反应，同时服用该药物还会出现低血钙的副作用，这些严重的不良反应限制了盐酸西那卡塞的临床应用。在临床使用时医生常常通过使用低剂量的活性维生素D类药物或降低药物服用剂量的方法来控制低血钙症状的出现，但该药对胃肠道的不良反应目前还没有有效的治疗方法。经皮给药可以有效避免肝脏和胃肠的首过效应，避免了药物对胃肠道的刺激作用。最常用的经皮给药制剂的剂型为贴剂，贴剂使用方便，制备工艺相对简便，但贴剂载药量小，透气性差，患者多数会出现过敏反应。随着制剂工艺的不断发展，凝胶膏剂越来越受到人们的关注，凝胶膏剂载药量大，其含水量高达40%-70%，透气性良好，长期使用不会出现过敏，患者的顺应性好，但由于其技术难度较大，迄今为止关于盐酸西安卡塞凝胶膏的相关信息还未有报道。
技术实现思路
本专利技术人员经过大量的试验研究，开发了一种稳定性高、安全、有效的钙受体活性化合物的皮肤外用制剂。本专利技术所制备的制剂不仅载药量大，无刺激过敏性，而且本专利技术的制剂无析晶现象出现，稳定性更高。凝胶膏剂由于其使用特殊的材料制备，常常会出现凝胶膏易于皮肤剥离的现象，本专利技术人员通过不懈的努力，克服了这一难点，在增加该凝胶膏剂粘性的基础上不改变其他性质，使其更方便患者使用，是凝胶膏剂与皮肤的粘附性增强，提高了患者的顺应性。常用凝胶膏剂由于其载药量大，常出现析晶现象，同时由于药物经皮给药需通过皮肤角质层的屏障作用，使得用药之后仍有大量药物存在于贴膏中，造成原料药的极度浪费，也使得药物治疗效果大大降低，本专利技术人员经过大量的试验研究与探索，严格控制配方组成及制剂工艺，有效的控制了制剂析晶的产生，增强了药物的皮肤通过性，显著提高了药物的生物利用度，增强了药物的治疗效果。凝胶膏剂由于其区别于普通贴剂所使用特殊的制剂材料及工艺，所制得的膏剂含水量大，因此该膏剂成型性较差，在使用中容易导致膏体难与保护层剥离，将膏体使用后剥离皮肤时，膏体易残留，造成患者使用及其不便，本专利技术针对以上不足，均做出相应的改进，确保了膏剂在使用过程中更方便，更易达到治疗效果。为了到达上述目的，本专利技术开发了一种稳定性高、安全有效、粘附性强的钙受体活性化合物的皮肤外用制剂，
技术实现思路
如下：含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂，该制剂中含有药物活性成分、高分子凝胶骨架、增粘剂、保湿剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中药物活性成分为钙受体活性化合物，高分子凝胶骨架材料选自聚丙烯酸及其钠盐或者卡波姆，凝胶骨架材料的用量为3%-15%。上述所述的制剂，药物储库中的药物活性成分还可以含有活性维生素D或者维生素D类药物，例如骨化三醇、阿法骨化醇、帕里骨化醇或者马沙骨化醇，活性维生素D类药物用于临床治疗SHPT有近30年的历史，但其在治疗中常常伴发高血钙、高血磷而增加心血管钙化的危险，而钙受体活性化合物在治疗SHPT时，有时会出现低血钙症的不良反应，在钙受体活性化合物制剂中加入低剂量的维生素D类药物，能有效降低不良反应的发生率，同时二者起到协同的作用，能够显著提高药物治疗效果。上述所述的皮肤外用制剂，钙受体活性化合物可选自西那卡塞及其盐，其中钙受体活性化合物可以盐酸西那卡塞，其中活性药物成分的用量为0.1%-20%，优选为1%-15%，进一步优化为1.25%-10%。上述所述的皮肤外用制剂，高分子凝胶骨架、增粘剂、保湿剂、填充剂、透皮吸收促进剂及其他药学上可接受的赋形剂组成了该制剂的凝胶基质层。凝胶基质的组成对膏剂的含水量、生物利用度、舒适性及透气性等因素起主导作用，基质的组成和配比随着药物及其用量的不同而进行调整，使凝胶膏剂既有很好的黏着力，又有很好的延展性、保湿型和一定的强度。当凝胶基质的材料选择或用量配比不当时，常常会出现膏体的成型性差，在使用时膏体与保护层难剥离，使用完制剂将其剥离皮肤时，皮肤表层会有膏体残留，同时凝胶基质的选择不当也会影响药物的疗效，使得药物皮肤透过率及累积率都显著降低，严重影响药物的生物利用度。本专利技术中增粘剂选用的材料可以是天然的、合成的高分子材料，也可以是天然高分子材料衍生物，天然高分子材料可以是明胶、西黄胶、阿拉伯胶，天然高分子材料衍生物可以是海藻酸钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素钠、羟甲基纤维素钠或者羟丙基纤维素钠，合成高分子材料选自共聚物，例如聚维酮、聚醋酸乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚异丁烯、甲丙烯酸共聚物等，本专利技术中增粘剂可以选自其中的一种也可以是几种材料的组合物，例如组合物可以是天然高分子材料、天然高分子材料衍生物与合成高分子材料中的任一种的组合，也可以是天然高分子材料与合成高分子材料的组合或者是天然高分子材料衍生物与合成高分子材料的组合物，其用量一般为20%-65%，优选21.3%-58.5%。该基质中的保湿剂可以选自甘油、丙二醇、山梨醇或者聚乙二醇，亦可以使用其混合物，改善凝胶膏剂的粘稠度，避免贴敷后膏面干燥而结成硬膜，其用量为20%-55%，优选20.15%-50.05%。填充剂的选择对凝胶膏剂的成型起着重要的作用，本专利技术中的填充剂可以选自高岭土、氧化锌、微粉硅胶、碳酸钙、白陶土、硅藻土或者二氧化钛，其用量为1%-5%。本专利技术的皮肤外用制剂中的透皮促进剂可以选自天然促透剂，萜类、精油及内酯等，例如油酸、薄荷脑、桉油、丁香酚等，也可以选自合成促透剂，可以选自二甲亚砜、二甲基亚酰胺、吡咯烷酮类、磷脂及磷酸盐类本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂，该制剂中含有药物活性成分、高分子凝胶骨架、增粘剂、保湿剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中药物活性成分为钙受体活性化合。

【技术特征摘要】
1.含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂，该制剂中含有药物活性成分、高分子凝胶骨架、增粘剂、保湿剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中药物活性成分为钙受体活性化合。2.根据权利要求1所述的皮肤外用制剂，其特征在于高分子凝胶骨架材料选自聚丙烯酸及其钠盐或者卡波姆，也可以是聚丙烯酸-卡波姆或者聚丙烯酸钠-卡波姆的组合物。3.根据权利要求1所述的皮肤外用制剂，其特征在于药物储库中的药物活性成分还可以含有活性维生素D或者维生素D类药物。4.根据权利要求1所述的皮肤外用制剂，其特征在于钙受体活性化合物可选自西那卡塞及其盐。5.根据权利要求1或4所述的皮肤外用制剂，其特征在于钙受体活性化合物可以盐酸西那卡塞。6.根据权利要求1所述的皮肤外用制剂，其特征在于药物储库层中水凝胶基质可以含有透皮吸收促进剂、交联剂、交联调节剂、防腐剂、抗氧化剂及其他药学上可接受的赋形剂。7.根据权利要求1-6所述的皮肤外用制剂，其特征在于药物活性成分的用量为0.1%-20%（重量比），高分子凝胶骨架用量为3%-15%（重量比），增粘剂的用量为20%-65%（重量比），保湿剂的用量为20%-55%（重量比）。8.根据权利要求1或6所述的皮肤外用制剂，其特征在于增粘...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵焰平，周丽莹，卢迪，肖萱，刘亚男，
申请(专利权)人：北京泰德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11