包含磷酸二酯酶抑制剂的干粉制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含磷酸二酯酶‑4抑制剂颗粒作为活性成分的可吸入干粉形式的药物制剂。本发明专利技术还涉及其制备方法，并且涉及其在预防和/或治疗呼吸道疾病(如，哮喘和COPD)中的用途。

Dry powder formulations comprising phosphodiesterase inhibitors

The present invention relates to phosphodiesterase 4 inhibitor containing respirable particles as drug powder form active ingredients. The present invention also relates to a method for the preparation thereof and to its use in the prevention and / or treatment of respiratory diseases such as asthma and COPD.

【技术实现步骤摘要】
包含磷酸二酯酶抑制剂的干粉制剂本申请是申请日为2011年7月27日、申请号为201180038290.3、专利技术名称为“包含磷酸二酯酶抑制剂的干粉制剂”的中国专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及适于通过干粉吸入器吸入给药的干粉制剂，其包含磷酸二酯酶-4抑制剂作为活性物质。本专利技术还涉及其制备方法，并且涉及其在预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病(如，哮喘和COPD)中的用途。专利技术背景气道阻塞表征了多种严重的呼吸道疾病，包括哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)。导致气道阻塞的事件包括气道壁的水肿、增加的粘液产生和炎症。用于治疗呼吸道疾病(如，哮喘和COPD)的药物目前是通过吸入给药的。吸入途径优于全身途径的优点之一在于直接传送药物到作用位点的可能性，避免任何全身性副作用，由此提供了更快速的临床应答和较高的治疗比率。鉴于其用于治疗炎性呼吸道疾病的抗炎效果而正在研究的另一类治疗剂由磷酸二酯酶(PDE)的抑制剂来代表，特别是4型磷酸二酯酶(下文中称为PDE4)。已经公开了作为PDE4抑制剂的各种化合物。然而，因为由于对中枢神经系统中的PDE4的作用以及由于对胃肠道壁细胞中的PDE4的作用引起的不良副作用，如恶心、胃酸分泌和呕吐，第一代的几种PDE4抑制剂(如，咯利普兰和吡拉米斯特)的有效性受到限制。所述副作用的诱因已经得到了广泛研究。已经发现了PDE4以表示不同构象的两种截然不同的形式存在，将其称为高亲和力咯利普兰结合位点或HPDE4(尤其是存在于中枢神经系统和壁细胞中)和低亲和力咯利普兰结合位点或LPDE4(Jacobitz，S等，Mol.Pharmacol，1996，50，891-899)，其是在免疫和炎性细胞中发现的。尽管两种形式似乎都呈现出催化活性，但它们对抑制剂的敏感性不同。特别地，对LPDE4具有较高亲和力的化合物不太易于诱发如恶心、呕吐和提高的胃分泌这样的副作用。因此，提供在通过吸入给药时治疗有效的LPDE4形式的选择性抑制剂将是有利的。WO2009/018909中公开了具有选择性LPDE4抑制活性的化合物。其他的高效PDE4抑制剂是共同未决申请号PCT/EP2010/000676的目的，其中已经出人意料地发现了苯甲酸酯残基上磺胺取代基的存在显著提高了功效，并且(-)对映异构体比相应的(+)对映异构体和消旋体更有效。此外，已经发现了它们可以结合长效β2-激动剂以协同方式来起作用。因此，这些化合物在通过吸入给药时，在呼吸道疾病(如，哮喘和COPD)的治疗中提供了显著治疗益处。所述药物可以以干粉形式通过合适的称为干粉吸入器(DPI)的吸入器来给药于呼吸道。本专利技术的目的在于提供包含作为PDE4抑制剂的通式(I)的化合物作为活性成分的可吸入干粉组合物。最佳地，所述制剂应当呈现出良好的流动性、良好的活性成分分布的均一性以及在使用前在装置中适当的化学和物理稳定性。应当还产生良好的呼吸分数以及传送精确的治疗活性剂量的活性成分。专利技术概述本专利技术的一个方面提供了一种可吸入干粉形式的药物制剂，其包含通式(I)的化合物的微粉化颗粒作为活性成分和生理学上可接受的药理学上惰性的固体载体的颗粒。根据另一个方面，本专利技术提供了包含本专利技术可吸入干粉的干粉吸入器。本专利技术的再一个方面涉及本专利技术的可吸入干粉用于预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病，如哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)。本专利技术的再一个方面涉及预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病(如哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD))的方法，其包括通过吸入给药治疗有效量的本专利技术的可吸入干粉。最后，本专利技术涉及包含本专利技术的可吸入干粉制剂和干粉吸入器的药包。定义术语“活性药物”、“活性成分”、“活性的”、“活性物质”、“活性化合物”和“治疗剂”作为同义词来使用。术语“基本上纯的”意思是基于所述化合物的重量，具有高于90％光学纯度的化合物，有利地高于95％w/w，优选高于97％w/w，更优选高于97.5％w/w。“单治疗有效剂量”意思是吸入器启动时通过吸入一次给药的活性成分的含量。所述剂量可以在一次或多次启动中传送，优选吸入器的一次启动(喷射)。“启动”意思是通过单次活动(例如，机械的或呼吸)从装置中释放活性成分。概括地，可以通过激光衍射，通过测量特征性的当量球体直径来量化颗粒的颗粒大小，称为体积直径。还可以通过合适的已知工具，如，例如，筛分析仪，通过测量质量直径来量化颗粒大小。体积直径(VD)通过颗粒的密度(假定对于颗粒来说与密度无关的尺寸)与质量直径(MD)相关。在本申请中，根据质量直径(MD)来表示颗粒大小，根据以下的来表示颗粒大小分布：i)质量中位直径(MMD)，其分别对应于50％颗粒重量或体积的直径，和ii)分别以10％和90％颗粒以微米计的MD。术语MMD和平均颗粒大小作为同义词来使用。术语“良好的流动性”指的是在制造过程中易于操作并且能够确保精确且重复传送治疗有效剂量的制剂。可以通过测量Carr’s指数来评价流动特征；通常取低于25的Carr’s指数来表示良好的流动特征。表述“良好的均一性”指的是其中在混合时以相对标准偏差(RSD)表示的活性成分的内含物均一性低于7.5％，优选等于或低于5.0％的制剂。表述“化学上稳定的”指的是满足ICHGuidelineQ1A关于“新活性物质(和药品)稳定性测试”要求的制剂。表述“在使用前在装置中是物理稳定的”指的是其中活性颗粒在干粉制造过程中以及在使用前在装置中基本上没有离开和/或脱离载体颗粒表面的制剂。可以根据Staniforth等，J.Pharm.Pharmacol.34，700-706，1982来评价分离趋势，并且如果在测试后作为相对标准偏差(RSD)表示的活性成分在粉末制剂中的分布相对于测试前制剂的没有显著改变，则认为是可接受的。表述“可呼吸分数”指的是到达病人深肺的活性颗粒的百分比指数。根据普通药典记载的程序，使用合适的体外装置，如多级碰撞器或多级液体碰撞器(MLSI)，来评价可呼吸分数，也称为细粒分数。通过传送的剂量和细粒质量(之前的细粒剂量)之间的比例来计算。从装置中的累积沉积计算传送的剂量，而从平台3(S3)至滤器(AF)的沉积(对应于≤4.7微米的颗粒)计算细粒质量。高于30％的可呼吸分数是良好的吸入性能的指数。表述“精确的活性成分治疗活性剂量”指的是其中平均传送日剂量和平均发射剂量之间的变化等于或低于15％，优选低于10％的制剂。专利技术详述本专利技术的组合物是可吸入干粉形式的药物制剂，其包含作为(-)对映异构体的通式(I)的化合物的微粉化颗粒，其中：n是0或1；R1和R2可以相同或不同，并且选自：-直链或支链(C1-C6)烷基，任选被一个或多个卤素原子取代；-OR3，其中R3是任选被一个或多个卤素原子或(C3-C7)环烷基取代的直链或支链(C1-C6)烷基；和-HNSO2R4，其中R4是任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链(C1-C4)烷基，其中R1和R2中的至少一个是HNSO2R4；和生理学上可接受的药理学上惰性的固体载体的颗粒。在本专利技术的范围中，以基本上纯的(-)-对映异构体形式来使用通式(I)的化合物。根据优选的实施方案，通式(I)的化合物选自以下记载的化合物C1、C2、C3、C4、C5和C6。在一个实施方案中，优选化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可吸入干粉制剂，其包含活性成分(‑)‑3‑环丙基甲氧基‑4‑甲烷磺酰氨基‑苯甲酸1‑(3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基‑苯基)‑2‑(3,5‑二氯‑1‑氧‑吡啶‑4‑基)‑乙酯的微粉化颗粒作为对映异构体(C2)；和载体颗粒，所述载体颗粒包括具有150至400微米质量中位直径的α‑乳糖单水合物粗粒和具有等于或小于10微米质量中位直径的α‑乳糖单水合物细分散颗粒和硬脂酸镁的混合物，其中所述活性成分以300μg‑2000μg的治疗有效单剂量给药。

【技术特征摘要】
2010.08.03 EP 10171748.61.一种可吸入干粉制剂，其包含活性成分(-)-3-环丙基甲氧基-4-甲烷磺酰氨基-苯甲酸1-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-乙酯的微粉化颗粒作为对映异构体(C2)；和载体颗粒，所述载体颗粒包括具有150至400微米质量中位直径的α-乳糖单水合物粗粒和具有等于或小于10微米质量中位直径的α-乳糖单水合物细分散颗粒和硬脂酸镁的混合物，其中所述活性成分以300μg-2000μg的治疗有效单剂量给药。2.根据权利要求1的可吸入粉末，其中单剂量为300μg至1000μg，并且所述粗粒载体具有212-355微米的质量中位直径。3.根据权利要求2的可吸入粉末，其中单剂量为300μg至800μg。4.根据权利要求3的可吸入粉末，其中单剂量为300μg至600μ...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·科科尼，F·夏勒蒂，R·比尔兹，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT