一种海藻酸钠-琼脂糖微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及海藻酸钠-琼脂糖微球及其制备方法和应用。所述微球是以海藻酸钠为骨架，其孔隙内填充有琼脂糖，可用于包埋铁强化剂、亲水性大分子物质、亲脂性物质或营养素等，所述微球的平均粒径在1.0-20μm之间可控，粒径均一，变异系数CV值小于25％；本发明专利技术通过采用乳液-固化法进行制备得到复合微球。本发明专利技术的微球尺寸均一、形貌良好，在作为载体包埋药物尤其是铁强化剂时，可以掩盖药物的气味，减少药物氧化程度，增强其利用率。

Alginate agarose microsphere, preparation method and application thereof

The present invention relates to alginate agarose microsphere and its preparation method and application. The microspheres are using sodium alginate as skeleton, the pore is filled with agarose, can be used for embedding iron fortifier, hydrophilic macromolecules, lipophilic substances or nutrients, the average particle size of the microspheres between 1.0-20 m controllable and uniform particle size, the coefficient of variation of CV value of less than 25%; the invention business by using emulsion - curing method to prepare composite microspheres. The microsphere of the invention has uniform size and good appearance and can conceal the odor of the drug, reduce the oxidation degree of the drug and enhance the utilization rate of the medicine when the drug is used as a carrier to embed the medicine, especially the iron fortifier.

【技术实现步骤摘要】
一种海藻酸钠-琼脂糖微球及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药食品营养
，尤其涉及一种海藻酸钠-琼脂糖复合微球及其制备方法和应用。
技术介绍
对于人体来说，铁是不可缺少的微量元素。一个健康的成年人身体中含铁约4g，铁是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素以及某些呼吸酶的成分，参与体内氧和二氧化碳的运输、交换。铁离子在人体内经过吸收、摄取、利用以及储存，协调至一个稳定的状态。人体一旦缺铁会引起一系列的疾病，如缺铁性贫血、神经功能异常、免疫和抗感染能力降低等。在发展中国家，有大约一半的贫血患者是由缺少铁元素造成的，其中孕妇和婴幼儿的缺铁性贫血发生率较高，分别为20％-88％和36％-45％。改善人体缺铁的措施一般包括食物强化、食物搭配和服用铁补充剂，考虑到可用期限以及成本，食物强化被视为最合适的调节方式之一。对于铁来说，食物强化就是将铁强化剂加入食物中，提高其在食物中的含量，以此来补充人体缺铁的状况。我国规定的允许使用的铁营养强化剂有19种，包括硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、柠檬酸铁、甘氨酸亚铁、乙二胺四乙酸铁钠(NaFeEDTA)、乳酸亚铁等。衡量其优劣的主要标准有生物利用率的高低以及加入后是否改变食品风味等。NaFeEDTA性质稳定，具有吸收率高(是亚铁盐吸收率的2-3倍)、无异味、不刺激肠胃以及不影响食物风味及外观等优点，使其成为理想的铁强化剂，但由于价格昂贵，致使其推广起来有困难。硫酸亚铁价格低廉，来源广泛，易推广，但由于其是小分子物质容易在排泄时流出，以及二价铁离子易氧化，从而导致铁补充效果不理想，而且硫酸亚铁气味严重影响口服，大大限制了其应用范围。若能将硫酸亚铁用一定的方式成功添加到食品中，将会以最经济的形式解决了人群缺铁问题，增加经济效益。现在一般常用的铁强化剂高效使用的技术有微囊包埋技术、添加铁吸收促进剂以及减少铁吸收抑制因子。将铁剂包埋于微球中可以起到遮蔽气味、防止氧化的作用，并且可以通过缓释、增加跨膜转运等方式提高铁利用率，因此，微包埋技术是目前发展前景较好的一种铁强化技术之一。然而要实现对铁强化剂的微包埋技术，就需要对包埋铁强化剂的载体材料进行选择。载体材料要具有良好的生物相容性、生物降解性以及较强的机械强度等性能。在前人的研究中，海藻酸钠被广泛应用在载药微球、微囊的合成中，这要归结于其优良的生物相容性、生物降解性以及对于二价阳离子(如Ca2+)的敏感性。然而，单纯用海藻酸钠制成的微球存在机械强度低、降解慢且药性极易突释等不足，因此，针对如何克服单纯用海藻酸钠制成微球的各种缺陷，目前已成为研究的重点。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种尺寸均一、形貌圆整的载铁强化剂的海藻酸/琼脂糖复合微球。琼脂糖的添加克服了单纯用海藻酸钠制成的微球机械强度低、降解慢和药性极易突释等不足，并利于铁强化剂在胃肠道的吸附与释放。为达此目的，本专利技术采用了以下技术方案：第一方面，本专利技术提供了一种载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，所述微球是以海藻酸钠为骨架，其孔隙内填充有琼脂糖。本专利技术中所述的铁营养强化剂包括硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、柠檬酸铁、甘氨酸亚铁、乙二胺四乙酸铁钠(NaFeEDTA)、乳酸亚铁等等，优选为硫酸亚铁。本专利技术中所述的载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，穿插于海藻酸钠之间的琼脂糖可大大提高微球的机械强度以及铁强化剂的包埋率；其平均粒径在1.0-20μm之间，例如1-2μm；尺寸均一、形貌圆整，变异系数CV值小于25％，均有利于铁强化剂的装载及释放。本专利技术中所述的载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，其外表面带负电荷，其外表面还包含正电荷物质，例如可以是壳聚糖等。通过利用壳聚糖进一步修饰，可进一步增加其机械强度，并且使微球表面带正电荷，促进口服的跨膜转运与吸收。本专利技术通过将海藻酸钠与机械性能优良的琼脂糖混合作为微球壁材，以此来解决海藻酸钠机械强度低这个缺陷；通过选择铁强化剂尤其是廉价易吸收的硫酸亚铁铁强化剂作为芯材，针对其气味大、易氧化失效且易流失的缺陷，对微球进行覆膜镀层，接着对微球基本物性、包埋率、口感以及体内释放消化行为进行研究，提升硫酸亚铁自身价值，为克服硫酸亚铁本身存在的缺陷而广泛用于铁剂营养补充添加在婴幼儿食品中奠定基础，对其他类似营养物的包埋具有指导意义。第二方面，本专利技术还提供了如第一方面所述的载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球的制备方法，其采用四相乳液-固化法进行制备。本专利技术所述的载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，其是由油包水包油包水四相复乳液通过快速膜乳化制备而成；所述微球由内层到外层依次为内水相、内油相、外水相、外油相；所述内水相为含有铁强化剂和抗氧化剂的水溶液；所述内油相为植物油；所述外水相为海藻酸钠与琼脂糖的混合溶液；所述外油相为食品级白油，通过采用四相乳液-固化法进行制备，可进一步增强其机械性能以及在胃肠道的吸附与铁强化剂的释放。本专利技术中，所述载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球的制备方法包括以下步骤：(1)将乳化剂溶于植物油中作为内油相O1；(2)将铁强化剂与抗氧化剂溶于去离子水作为内水相W1；(3)将乳化剂溶于有机溶剂中作为外油相O2；(4)将海藻酸钠和琼脂糖溶于去离子水作为外水相W2，并加入渗透压调节剂以调节渗透压，使其至与内水相W1的渗透压相等；(5)将固化剂溶液加入外油相O2中，超声形成固化剂细乳液；(6)将内水相W1加入内油相O1，超声乳化形成油包水初乳液W1/O1；(7)将得到的油包水初乳液W1/O1加入外水相W2中，超声乳化形成水包油包水复乳液W1/O1/W2；(8)将得到的水包油包水复乳液W1/O1/W2加入外油相O2中，机械搅拌形成四相预乳液W1/O1/W2/O2；(9)将得到的四相预乳液W1/O1/W2/O2转入快速膜乳化装置中，在一定氮气压力下过膜3-5次，得到均一乳液W1/O1/W2/O2；(10)将得到的乳液置于恒温水浴中，加入步骤(5)中制备的固化剂细乳液，将海藻酸钠交联固化成凝胶微球；(11)将得到的凝胶微球置于冰浴中，低温下进一步固化、离心、洗涤、冷冻干燥，得到载铁强化剂的海藻酸/琼脂糖复合微球。本专利技术中，步骤(1)所述植物油为葵花籽油、大豆色拉油或蓖麻油中的任意一种，优选为葵花油。优选地，步骤(1)所述乳化剂在内油相O1中的浓度为10-40mg/mL，例如10mg/mL、12mg/mL、14mg/mL、16mg/mL、18mg/mL、20mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、25mg/mL、28mg/mL、32mg/mL、38mg/mL、40mg/mL，优选为16mg/mL。优选地，步骤(2)所述铁强化剂在内水相W1中的浓度为100-200mg/mL，例如可以是100mg/mL、120mg/mL、150mg/mL、160mg/mL、170mg/mL、180mg/mL、190mg/mL、200mg/mL，优选为100mg/mL。优选地，步骤(2)所述抗氧化剂与铁强化剂的摩尔比为1:1-3:1，例如可以是1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3，优选为2:1。优选地，步骤(2)所述抗氧化剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙，优选为抗坏血酸。优选地，步骤(3)所述有机溶剂为液体石蜡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种载铁强化剂的海藻酸钠‑琼脂糖复合微球，其特征在于，所述微球是以海藻酸钠为骨架，其孔隙内填充有琼脂糖。

【技术特征摘要】
1.一种载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，其特征在于，所述微球是以海藻酸钠为骨架，其孔隙内填充有琼脂糖。2.根据权利要求1所述的载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球，其特征在于，所述微球的外表面带负电荷，其外表面还包含带正电荷物质；优选地，所述带正电荷物质为壳聚糖。3.根据权利要求1所述的载铁强化剂的海藻酸钠-琼脂糖复合微球的制备方法，其特征在于，其采用四相乳液-固化法进行制备。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)将乳化剂溶于植物油中作为内油相O1；(2)将铁强化剂与抗氧化剂溶于去离子水作为内水相W1；(3)将乳化剂溶于有机溶剂中作为外油相O2；(4)将海藻酸钠和琼脂糖溶于去离子水作为外水相W2，并加入渗透压调节剂以调节渗透压，使其至与内水相W1的渗透压相等；(5)将固化剂溶液加入外油相O2中，超声形成固化剂细乳液；(6)将内水相W1加入内油相O1，超声乳化形成油包水初乳液W1/O1；(7)将得到的油包水初乳液W1/O1加入外水相W2中，超声乳化形成水包油包水复乳液W1/O1/W2；(8)将得到的水包油包水复乳液W1/O1/W2加入外油相O2中，机械搅拌形成四相预乳液W1/O1/W2/O2；(9)将得到的四相预乳液W1/O1/W2/O2转入快速膜乳化装置中，在一定氮气压力下过膜3-5次，得到均一乳液W1/O1/W2/O2；(10)将得到的乳液置于恒温水浴中，加入步骤(5)中制备的固化剂细乳液，将海藻酸钠交联固化成凝胶微球；(11)将得到的凝胶微球置于冰浴中，低温下进一步固化、离心、洗涤、冷冻干燥，得到载铁强化剂的海藻酸/琼脂糖复合微球。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述植物油为葵花籽油、大豆色拉油或蓖麻油中的任意一种，优选为葵花油；优选地，步骤(1)所述乳化剂在内油相O1中的浓度为10-40mg/mL，优选为16mg/mL；优选地，步骤(2)所述铁强化剂在内水相W1中的浓度为100-200mg/mL，优选为100mg/mL；优选地，步骤(2)所述抗氧化剂与铁强化剂的摩尔比为1:1-3:1，优选为2:1；优选地，步骤(2)所述抗氧化剂为抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙，优选为抗坏血酸；优选地，步骤(3)所述有机溶剂为液体石蜡与石油醚的混合油相、液体石蜡或食品级白油中的任意一种，优选为食品级白油；优选地，步骤(3)所述乳化剂为PO-5S、单月桂酸甘油酯、柠檬酸脂肪酸甘油酯或Span80中的任意一种，优选为PO-5S；所述乳化剂在外油相O2中的浓度为20-80mg/mL，优选为60mg/mL；优选地，步骤(4)所述海藻酸钠与琼脂糖在外水相W2中的浓度为10-30mg/mL，优选为15mg/mL；优选地，步骤(4)所述海藻酸钠与琼脂糖的质量比为1:1-10:1，优选为2:1；优选地，步骤(4)所述渗透压调节剂为葡萄糖和/或氯化钠，优选为葡萄糖和氯化钠的混合物，其中，葡萄糖在外水相W2中的质量浓度为5-13g/mL，优选为5.75g/mL，氯化钠在外水相W2中的摩尔浓度为0.1-0.6mol/L，优选为0.2mol/L；优...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵锋，王连艳，张博，杨婷媛，苏志国，马光辉，
申请(专利权)人：中国科学院过程工程研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11