一种新型EGFR和ALK激酶的双重抑制剂制造技术

本申请提供式I化合物，其是突变型的EGFR和ALK的双重抑制剂，可以通过单独使用或者与其它治疗剂联合使用的方式用于治疗非小细胞肺癌。本申请化合物用于治疗携带EGFR T790M突变和/或EGFR L858R突变和/或EGFR delE746_A750突变的耐药性非小细胞肺癌和/或用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。

A novel double inhibitor of EGFR and ALK kinase

The present application provides a I compound, a double inhibitor of mutant EGFR and ALK, that can be used alone or in combination with other therapeutic agents for the treatment of non-small cell lung cancer. The application of EGFR compound for the treatment of carrying mutations in T790M and / or EGFR mutation of L858R and / or EGFR delE746_A750 resistance mutation in non small cell lung cancer and / or for the first-line treatment of anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).

【技术实现步骤摘要】
一种新型EGFR和ALK激酶的双重抑制剂
本专利技术涉及一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，特别是突变型的EGFR和ALK的双重抑制剂。
技术介绍
肺癌是临床常见的肺部恶性肿瘤，一般分为小细胞肺癌(SmallCellLungCancer，SCLC)和非小细胞肺癌(Non-SmallCellLungCancer，NSCLC)两大类。非小细胞肺癌在全世界的发病率逐年上升，严重威胁着人类健康。非小细胞肺癌是美国、日本和西欧国家癌症致死的主要原因。对于晚期患者而言，化学疗法虽然在一定程度上改善生存率，但化疗药物对人体也有显著的毒性，因而非常需要能特异性地靶向与肿瘤生长有关的关键基因的治疗剂(SchillerJH等,N.Engl.J.Med.,346:92-98,2002)。ALK是间变性淋巴瘤激酶(AnaplasticLymphomakinase,ALK)，2007年发现在肺癌患者中由于染色体倒位引起棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)基因与ALK基因的重排。EML4-ALK基因重排(又叫ALK阳性)的肺癌是新近发现的一种亚型，主要发生在NSCLC，约占肺癌3％-5％。重排的EML4-ALK融合基因编码的融合蛋白形成非配体依赖性二聚体引起组成性的ALK激活。ALK信号可通过激活RAS-MEK-ERK、JAK3-STAT3和PI3K-AKT信号通路导致细胞增殖和生成，从而促使肺癌发生和进展。在NSCLC中ALK易位与腺癌组织学、印戒细胞形态学、年轻患者及非吸烟史相关。对于ALK抑制剂克唑替尼(Xalkori，crizotinib)的大型I期研究证实在包含ALK易位的癌症患者中整体反应率为57％，疾病控制率为90％，由此获得了FDA的批准。更有效的ALK抑制剂和靶向获得性耐药的策略目前还正在研发当中。尽管ALK阳性的NSCLC在肺癌的比例很低，但在我国每年新发病例数仍然接近35000例。因此，准确鉴定出ALK阳性的NSCLC，并给予相应的治疗是需要的。EGFR(EpidermalRrowthFactorReceptor)是一种广泛分布于人体各种组织细胞膜上的具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。活化EGFR突变位于酪氨酸激酶域，可导致组成性的EGFR信号。EGFR突变激活的PI3K-AKT和RAS-MEK-ERK信号对癌细胞的生长、生存和迁移起至关重要的作用。最常见的激活突变是19号外显子的框内缺失(in-framedeletion)突变和858密码子的一个错义突变(导致精氨酸被亮氨酸取代，L858R)。带有EGFR突变的肺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)高度敏感。当前，EGFR突变的基因型筛查常被用于筛选患有IV期NSCLC、一线治疗方案为接受EGFRTKIs治疗的患者。目前的研究重点集中在延长反应持续时间，找到有效的途径靶向在疾病进程中形成的耐药机制。最常见的耐药机制就是EGFR/T790M突变，存在约50％的耐药肿瘤中。此外还有一些其他的例如MET扩增，PIK3CA突变以及向SCLC转化也曾得到描述。通过开发靶向癌症特异基因突变的药物，近年来非小细胞肺癌(NSCLC)的诊断和治疗发生了重大的变革。对肺癌活检组织的体细胞突变常规基因测试正成为提供最佳患者医疗护理的标准。确定特异的突变例如EGFR和ALK为使用FDA批准的靶向治疗提供指导，有可能使临床获益。发现其他的基因突变也可以引导患者和医生朝新靶向药物的临床试验做出努力。目前，以EGFR为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(例如易瑞沙(Gefitinib，吉非替尼)和特罗凯(Erlotinib，埃罗替尼))等药物已在非小细胞肺癌的临床治疗中获得巨大成功。然而，接受TKI抑制剂治疗的患者往往由于形成TKI耐药性而面临复发的困境。第二代EGFR不可逆抑制剂如卡奈替尼(Canertinib)、阿法替尼(Afatinib)、来那替尼(Neratinib)、培利替尼(Pelitinib)等已进入临床试验，但这些分子对EGFR突变体的选择性差，导致药物的临床耐受剂量较低。结果，在最大耐受剂量下，药物无法在体内达到有效浓度，因而对多数耐药病人无效。另外，据研究，在使用吉非替尼或埃罗替尼治疗EGFR-TKI敏感型的非小细胞肺癌时，患者往往在6～12个月后出现继发性耐药，其中约50％包含由外显子20编码的T790M突变。研究认为，T790M突变阻碍EGFR与EGFR小分子抑制剂(如吉非替尼和埃罗替尼)的结合或者增加EGFR与ATP的亲和力，因而导致耐药(YunCHetal.,ProcNatlAcadSciUSA.2008Feb12；105(6):2070-5)。美国制药巨头辉瑞(Pfizer)近日宣布，欧盟委员会(EC)已批准口服靶向抗癌药克唑替尼扩大使用的产品标签更新，用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌成人患者。克唑替尼是一种靶向间变淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1和MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，于2011年获FDA批准用于ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。克唑替尼是全球上市的首个ALK抑制剂，目前已获80多个国家批准。在临床上，克唑替尼被公认为ALK阳性晚期NSCLC的标准护理疗法。该药的上市，极大地改变了ALK阳性晚期NSCLC患者的临床护理。迄今为止，在全球范围内，已有超过2万例患者接受了克唑替尼治疗。本申请所描述的化合物是突变型的EGFR和ALK的双重抑制剂，其可以通过单独使用或者与其它治疗剂联合使用的方式用于治疗非小细胞肺癌。目前，还未见关于使用本申请化合物用于治疗携带EGFRT790M突变和/或EGFRL858R突变和/或EGFRdelE746_A750突变的耐药性非小细胞肺癌以及用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌相关报道。
技术实现思路
一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前体药物：其中：R1选自H、-X-C3-6环烷基、或-X-C1-6亚烷基-杂芳基，其中X选自-O-、-NH-、或-N(C1-6烷基)-，n＝1、2或3；R2选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、或羟基；R3选自H、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6硫代烷氧基；R4选自-NH-(CO)-C1-6烷基、或-NH-(CO)-C2-6烯基(例如)；R5选自杂芳基(例如)、-O-杂芳基(例如)、-O-C1-6亚烷基-C1-6烷基氨基(例如)、或-O-C1-6亚烷基-杂环基(例如)，其中Y选自CH或N，m＝1或2；R6选自H、-(SO2)-C1-6烷基、或-(SO2)-C1-6烷基氨基(例如)；R7各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、羟基、或-NH-氨基保护基；R8选自H、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、或羟基；R9选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(例如氟代乙基)、氨基保护基、C1-6烷氧基C1-6烷基(例如甲氧基乙基)、C3-8环烷基(例如环己基)、C1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)、C4-8环烷基烷基(例如环丙基甲基)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：其中：R1选自H、-X-C3-6环烷基、或-X-C1-6亚烷基-杂芳基，其中X选自-O-、-NH-、或-N(C1-6烷基)-，n＝1、2或3；R2选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、或羟基；R3选自H、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或C1-6硫代烷氧基；R4选自-NH-(CO)-C1-6烷基、或-NH-(CO)-C2-6烯基；R5选自杂芳基、-O-杂芳基、-O-C1-6亚烷基-C1-6烷基氨基、或-O-C1-6亚烷基-杂环基，其中Y选自CH或N，m＝1或2；R6选自H、-(SO2)-C1-6烷基、或-(SO2)-C1-6烷基氨基；R7各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、羟基、或-NH-氨基保护基；R8选自H、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、或羟基；R9选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氨基保护基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基氨基、C4-8环烷基烷基、芳基C1-6烷基、杂原子任选被C1-6烷基取代的杂环基、或C1-6烷基磺酰基；氨基保护基各自独立地选自新戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基和对甲氧苯基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药，其选自以下化合物：3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药在制备用于抑制酪氨酸激酶活性的药物中的用途，所述酪氨酸激酶选自野生型或各种突变或其组合的EGFR、野生型或各种突变或其组合的ALK...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘静，刘青松，江桃山，王傲莉，吴佳昕，吴宏，齐紫平，陈永飞，邹凤鸣，王文超，赵铮，王黎，王蓓蕾，
申请(专利权)人：合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34