一种2‑氰基‑6‑羟基苯并咪唑的制备方法技术

本发明专利技术公开一种2‑氰基‑6‑羟基苯并咪唑的合成方法，将4‑甲氧基邻苯二胺溶于溶剂，加入4,5‑二氯‑1,2,3‑二噻唑氯化物反应生成2‑氰基‑6‑甲氧基苯并咪唑，再与脱甲基试剂反应得到2‑氰基‑6‑羟基苯并咪唑。本发明专利技术简化了反应步骤，后处理简单，产品纯度高；原料易得，价格便宜；反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，生产成本低，有利于规模化生产，易于推广应用。

A preparation method of 2 6 2-hydroxybenzimidazole of cyano

The invention discloses a 2 6 2-hydroxybenzimidazole cyano synthesis method, 4 methoxy benzene amine two dissolved in a solvent, adding 4,5 1,2,3 two two chloro thiazole chloride reaction of 2 cyano 6 methoxy benzimidazole, and demethylation reagent to obtain 2 6 cyano 2-hydroxybenzimidazole. The invention simplifies the reaction steps, simple postprocessing, high product purity; easy to get cheap raw materials; heavy metals and corrosive gases, without the use of reaction is mild, low production cost, is conducive to large-scale production, easy popularization and application.

【技术实现步骤摘要】
一种2-氰基-6-羟基苯并咪唑的制备方法
本专利技术属于有机合成领域，特别涉及一种2-氰基-6-羟基苯并咪唑的合成方法。
技术介绍
萤火虫在夜晚可以发出荧光，其基本的生物化学反应是虫荧光素酶可以催化D-荧光素生成氧化荧光素并且放出荧光，此反应必须有ATP的参加而且其发光的强度与ATP的浓度在一定的浓度范围内正相关。D-荧光素存在萤火虫的发光细胞中，是依赖ATP的生物发光反应的底物，由于其对ATP十分敏感，可用于ATP的含量检测，例如可以指示食品中以及其加工环境中微生物的数量和食物被污染的状况，因此这一方法不仅可以用于快速检测食品的安全，还可以检测食品接触面的卫生状况以便于严格控制食品工业的安全生产。此外，荧光素酶基因已广泛用作为报告基因，可以通过此反应检测基因的表达水平。目前萤火虫荧光素酶系统已经逐步应用到细胞的代谢研究、生物传感器、环境监测、药物筛选等领域。由于2-氰基-6-羟基苯并咪唑的结构与D-虫荧光素的中间体2-氰基-6羟基苯并噻唑的结构类似，也可以用于合成类D-虫荧光素结构的系列化合物，应用于发光检测领域的研究。传统的合成2-氰基苯并咪唑类化合物的方法是先制备苯并咪唑-2-甲酸，然后经过合成酰氯制备酰胺，再脱水生成氰基，该步骤路线长，收率低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种2-氰基-6-羟基苯并咪唑的新型制备方法，与现有方法相比较，反应步骤短，反应条件温和，收率较高。本专利技术2-氰基-6-羟基苯并咪唑的合成方法通过如下步骤实现的：（1）2-氰基-6-甲氧基苯并咪唑的合成将4-甲氧基邻苯二胺溶于溶剂，加入4,5-二氯-1,2,3-二噻唑氯化物，于-10℃—100℃温度下反应6—24小时，生成2-氰基-6-甲氧基苯并咪唑；所述溶剂为吡啶，二氯甲烷与三乙胺混合物，乙腈与三乙胺混合物，N,N-二甲基甲酰胺与三乙胺混合物，N,N-二甲基乙酰胺与三乙胺混合物中的任意一种溶剂；（2）2-氰基-6-羟基苯并咪唑的合成2-氰基-6-甲氧基苯并咪唑与脱甲基试剂反应1—5小时得到2-氰基-6-羟基苯并咪唑；所述脱甲基试剂为吡啶盐酸盐，三溴化硼，氢溴酸，乙硫醇钠中的任意一种。优选的是，所述步骤（1）中，反应在氮气保护下进行，于-10℃—10℃温度反应1—3小时后，于室温为继续反应4—20小时。4-甲氧基邻苯二胺与4,5-二氯-1,2,3-二噻唑氯化物的摩尔比为1—2:1。所述步骤（2）中，反应条件为-10℃—200℃，2-氰基-6-甲氧基苯并咪唑与脱甲基试剂的摩尔比为1:1—10。本专利技术化学反应过程可用以下结构式表示：本专利技术的有益效果是：本专利技术简化了反应步骤，后处理简单，产品纯度高；原料易得，价格便宜；反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，生产成本低，有利于规模化生产，易于推广应用。具体实施方式4,5-二氯-1,2,3-二噻唑氯化物的制备实施例1：氮气保护下，将20毫升氯乙腈和120毫升二氯化二硫加入至装有110毫升二氯甲烷的500mL烧瓶中，室温反应约72小时，反应完毕有棕色固体析出，抽滤收集固体，分别用二氯甲烷和正己烷洗涤滤饼，真空干燥得到棕色固体4,5-二氯-1,2,3-二噻唑氯化物49.7克，可直接用于下一步反应，收率75%。2-氰基-6-甲氧基苯并咪唑的合成实施例2：氮气保护下，将5.24克（38.0mmol）4-甲氧基邻苯二胺溶于230毫升无水吡啶中，冰水冷却至0℃，搅拌下缓慢加入7.2克（34.5mmol）4,5-二氯-1,2,3-二噻唑氯化物，加入完毕后得到红棕色混合物，继续反应1小时，随后缓慢升至室温搅拌约20小时。反应完毕，真空浓缩脱去吡啶，剩余残余物用体积比3/1的乙酸乙酯/环己烷混合溶剂重结晶，得到红棕色固体2-氰基-6-甲氧基苯并咪唑3.3克，收率55%。产物检测参数：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J=8.9,1H),7.10(s,1H),7.02(d,J=8.9,1H),3.83(s,3H);13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ157.7,122.7,117.6,115.0,111.7,96.8,55.3.HRMS(ESI+)calcdforC9H8N3O[M+H]+174.0667,found174.0661。实施例3：氮气保护下，将10.5克（76.0mmol）4-甲氧基邻苯二胺溶于200毫升N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，加入31毫升（228mmol）三乙胺，冰水冷却至0℃，缓慢加入10.4克（50.1mmol）4,5-二氯-1,2,3-二噻唑氯化物，加入完毕后氮气保护下继续反应1小时，随后缓慢升至室温搅拌过夜。将反应混合物倒入2升冰水混合物中，析出固体，抽滤收集固体，粗产品用体积比3/1的乙酸乙酯/环己烷溶剂重结晶，得到红棕色固体2-氰基-6-甲氧基苯并咪唑5.3克，收率61%。实施例4：氮气保护下，将10.5克（76.0mmol）4-甲氧基邻苯二胺溶于200毫升二氯甲烷中，加入31毫升（228mmol）三乙胺，冰水冷却至0℃，缓慢加入10.4克（50.1mmol）4,5-二氯-1,2,3-二噻唑氯化物，加入完毕后氮气保护下继续反应1小时，随后缓慢升至室温搅拌过夜。将反应混合物倒入2升冰水混合物中，析出固体，抽滤收集固体，粗产品用体积比3/1的乙酸乙酯/环己烷溶剂重结晶，得到红棕色固体2-氰基-6-甲氧基苯并咪唑5.2克，收率60%。2-氰基-6-羟基苯并咪唑的合成实施例5：氮气保护下，在三口烧瓶内加入31.6克（0.27mol）吡啶盐酸盐，搅拌下于190℃加入5.6克（0.027mol）2-氰基-6-甲氧基苯并咪唑，体系呈黄色透明熔融态，反应约2小时后冷却至室温，加入150毫升乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为中性，再依次用水，饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，真空脱去溶剂，残余粗产品用甲醇重结晶，得到浅黄色固体2-氰基-6-羟基苯并咪唑2.6克，收率61%，纯度97%。产物检测参数：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,J=8.8,1H),6.96(dd,J=2.3,8.8,1H),6.93(d,J=1.8,1H);13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ158.2,138.3,135.2,124.4,120.0,117.4,113.0,99.1.HRMS(ESI–)calcdforC8H4N3O[M–H]–158.0354,found158.0355。实施例6：将8克（46.2mmo）2-氰基-6-甲氧基苯并咪唑加入至装有250毫升二氯甲烷的三口烧瓶中，降温至0℃，氮气保护下，缓慢滴加入22.2毫升（231.2mmol）三溴化硼，薄层层析（TLC）技术检测至底物消失后，升至室温反应约1小时。随后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH为中性，再依次用水，饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，真空脱去溶剂，残余粗产品用甲醇重结晶，得到浅黄色固体2-氰基-6-羟基苯并咪唑6.1克，收率83%，纯度96%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑氰基‑6‑羟基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1） 2‑氰基‑6‑甲氧基苯并咪唑的合成将4‑甲氧基邻苯二胺溶于溶剂，加入4,5‑二氯‑1,2,3‑二噻唑氯化物，于‑10℃—100℃温度下反应6—24小时，生成2‑氰基‑6‑甲氧基苯并咪唑；所述溶剂为吡啶，二氯甲烷与三乙胺混合物，乙腈与三乙胺混合物，N,N‑二甲基甲酰胺与三乙胺混合物，N,N‑二甲基乙酰胺与三乙胺混合物中的任意一种溶剂；（2） 2‑氰基‑6‑羟基苯并咪唑的合成2‑氰基‑6‑甲氧基苯并咪唑与脱甲基试剂反应1—5小时得到2‑氰基‑6‑羟基苯并咪唑；所述脱甲基试剂为吡啶盐酸盐，三溴化硼，氢溴酸，乙硫醇钠中的任意一种。

【技术特征摘要】
1.一种2-氰基-6-羟基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）2-氰基-6-甲氧基苯并咪唑的合成将4-甲氧基邻苯二胺溶于溶剂，加入4,5-二氯-1,2,3-二噻唑氯化物，于-10℃—100℃温度下反应6—24小时，生成2-氰基-6-甲氧基苯并咪唑；所述溶剂为吡啶，二氯甲烷与三乙胺混合物，乙腈与三乙胺混合物，N,N-二甲基甲酰胺与三乙胺混合物，N,N-二甲基乙酰胺与三乙胺混合物中的任意一种溶剂；（2）2-氰基-6-羟基苯并咪唑的合成2-氰基-6-甲氧基苯并咪唑与脱甲基试剂反应1—5小时得到2-氰基-6-羟基苯并咪唑；所述脱甲基试剂为吡啶盐酸盐，三溴化硼，氢溴酸，乙硫醇钠中的任意一种。2.根据权利要求1或2所述2-氰基-6-羟基苯并咪唑的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李燕平，宋振，李金荣，郑安丽，
申请(专利权)人：佛山西陇化工有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44