一种3‑羟基喹啉‑4‑羧酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术属于精细化工及药物中间体制备技术领域，具体涉及一种3‑羟基喹啉‑4‑羧酸衍生物的制备方法。该制备方法包括如下步骤：将靛红或靛红衍生物溶解于强碱水溶液中，升温并搅拌使靛红或靛红衍生物水解生成相应的靛红酸,充分反应后冷却，向反应液中滴加3‑溴丙酮酸并搅拌反应，反应完成后加入亚硫酸氢钠饱和溶液并充分搅拌，调节pH至1‑2，有沉淀析出，过滤并纯化，得黄色粉末，即为目标产物。本发明专利技术制备的3‑羟基喹啉‑4‑羧酸衍生物品质好，纯度高，制备工艺简单，条件温和，能耗低，成本低，适合大批量生产。

A preparation method of 3 hydroxyquinoline 4 carboxylic acid derivatives

The invention belongs to the field of fine chemical and pharmaceutical intermediates in the preparation of technical field, in particular relates to a 3 8-Hydroxylquinoline preparation method of 4 carboxylic acid derivatives. The preparation method comprises the following steps: isatin or isatin derivatives dissolved in alkali aqueous solution, heating and stirring or hydrolysis of isatin isatin derivatives isatic acid corresponding to cooling, after full reaction, the reaction liquid dropping 3 3-bromopyruvate and stirring reaction, after the reaction with Sodium Bisulfite saturated solution and stir 2, pH adjusted to 1, there is precipitation, filtration and purification of yellow powder, is the target product. 3 8-Hydroxylquinoline prepared by the invention has 4 carboxylic acid derivatives of good quality, high purity, simple preparation process, mild condition, low energy consumption, low cost, suitable for mass production.

【技术实现步骤摘要】
一种3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法
本专利技术属于精细化工及药物中间体制备
，具体涉及一种3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法。
技术介绍
3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物是医药及其药物中间体。该物质对成纤维细胞激活类蛋白(FAP)有高选择性和特异性的抑制作用，FAP属于脯氨酰基寡肽S9b亚族的蛋白酶，拥有二肽酶和肽链内切酶的活性，超过90％的上皮肿瘤的成纤维细胞和周皮细胞的活化与FAP表达有关；且FAP也会影响组织重构和慢性炎症疾病(包括但不限于纤维化疾病,伤口愈合,瘢痕疙瘩形成、骨关节炎、类风湿性关节炎及相关疾病包括软骨退化,动脉粥样硬化疾病和慢性疾病)。因此，3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物有广阔的市场前景。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种制备3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，该制备方法具有工艺简单、条件温和及成本较低等特点。本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：一种3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，其包括如下步骤：将靛红或靛红衍生物溶解于强碱水溶液中，升温并搅拌使靛红或靛红衍生物水解生成相应的靛红酸,充分反应后冷却，向反应液中滴加3-溴丙酮酸并搅拌反应，反应完成后加入亚硫酸氢钠饱和溶液并充分搅拌，调节pH至1-2，有沉淀析出，过滤并纯化，得黄色粉末，即为所述3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物。在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下进一步的具体选择。具体的，所述靛红衍生物为5-甲基靛红或5-溴靛红。具体的，所述强碱水溶液的浓度为10-35wt％,所述强碱水溶液的溶质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的任一种。具体的，靛红或靛红衍生物与强碱水溶液中溶质的摩尔比为1：2-6。具体的，靛红或靛红衍生物水解的反应温度为50-90℃，反应时间为1-4h。具体的，加入3-溴丙酮酸后搅拌反应的温度为15-35℃，反应持续时间为5-10天。具体的，靛红或靛红衍生物与3-溴丙酮酸的摩尔比为1:1-4。具体的，靛红或靛红衍生物与亚硫酸氢钠饱和溶液的重量比为1：5-20。具体的，加入亚硫酸氢钠饱和溶液后维持温度5-25℃，搅拌2-6h。具体的，所述纯化步骤包括的内容为：将过滤得到的固体悬浮于水中，加入10-15wt％的碳酸氢钠使悬浮的固体溶解，再加入饱和亚硫酸氢钠溶液，过滤，调节滤液的pH至1-2，过滤，将得到的固体溶于20-25wt％的氨水中，搅拌，活性炭脱色，调节pH至1-2，抽滤并将滤饼干燥。本专利技术的有益效果是：以靛红或靛红衍生物为原料，强碱水解后再与3-溴丙酮反应，即得目标产物，制备的3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物品质好，纯度高，制备工艺简单，条件温和，能耗低，成本低，适合大批量生产。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。实施例1将靛红(14.7g，0.1mol)溶解在80g浓度为10wt％氢氧化钠的溶液中，在50℃搅拌4h，冷却后，缓慢滴加3-溴丙酮酸(16.7g,0.1mol)，然后溶液在25℃下保持反应6天。向反应器中加入亚硫酸氢钠的饱和溶液(73.5g)，在15℃下搅拌3h，然后用稀盐酸(15wt％)酸化调pH到1～2，有大量的黄色固体析出，然后将固体悬浮在水中，搅拌，加入10wt％的碳酸氢钠使固体溶解，再加入饱和亚硫酸氢钠溶液，过滤，在滤液中用稀盐酸(15wt％)酸化调pH到1～2。过滤，得到黄色固体3-羟基喹啉-4-羧酸粗品。然后将该固体溶于25％的氨水中，搅拌，活性炭脱色，滤液用稀盐酸(15wt％)调pH到1～2，抽滤干燥，得黄色固体粉末3-羟基喹啉-4-羧酸精品14.5g(收率为76.5％)，熔点为212-214℃。FAB-MS(m/z)：190[M+H]+；FT-IR(KBr压片，σcm-1)：3236，1716，1606，1544。实施例2将5-甲基靛红(16.1g，0.1mol)溶解在89.6g浓度为25wt％氢氧化钾的溶液中，在70℃搅拌2h，冷却后，缓慢滴加3-溴丙酮酸(41.8g,0.25mol)，然后溶液在25℃下保持反应7天。向反应器中加入亚硫酸氢钠的饱和溶液(320g)，在35℃下搅拌1h，然后用稀盐酸(10wt％)酸化调pH到1～2，有大量的黄色固体析出，然后将固体悬浮在水中，搅拌，加入10wt％的碳酸氢钠使固体溶解，再加入饱和亚硫酸氢钠溶液，过滤，在滤液中用稀盐酸(10wt％)酸化调pH到1～2。过滤，得到黄色固体6-甲基-3-羟基喹啉-4-羧酸粗品。然后将该固体溶于25％的氨水中，搅拌，活性炭脱色，滤液用稀盐酸(10wt％)调pH到1～2，抽滤干燥，得米黄色固体粉末6-甲基-3-羟基喹啉-4-羧酸精品15.2g(收率为74.7％)，熔点为223-225℃。FAB-MS(m/z)：204[M+H]+；FT-IR(KBr压片，σcm-1)：3223，1721，1613，1554。实施例3将5-溴靛红(22.6g，0.1mol)溶解在68.6g浓度为35wt％氢氧化钠的溶液中，在90℃搅拌1h，冷却后，缓慢滴加3-溴丙酮酸(66.8g,0.4mol)，然后溶液在30℃下保持反应7天。向反应器中加入亚硫酸氢钠的饱和溶液(226g)，在15℃下搅拌4h，然后用稀盐酸(5wt％)酸化调pH到1～2，用三氯甲烷萃取，分离出有机层，然后加入10wt％的碳酸氢钠和饱和亚硫酸氢钠溶液，用稀盐酸(5wt％)酸化调pH到1～2，分离出有机层，除去三氯甲烷，得到淡黄色6-溴-3-羟基喹啉-4-羧酸19.4g(收率为72.4％)，沸点：436.92℃(760mmHg)。FAB-MS(m/z)：269[M+H]+；FT-IR(KBr压片，σcm-1)：3218，1711，1621，1533。从以上实施例可知，本专利技术以靛红或靛红衍生物及3-溴丙酮为原料，成功合成了目标产物3-羟基喹啉-4-羧酸及相应的衍生物，且产率(72％以上)及纯度(溶点及沸点接近纯净目标产物的溶点或沸点)均较高。以上所述仅为本专利技术的较佳实施例，并不用以限制本专利技术，凡在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑羟基喹啉‑4‑羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将靛红或靛红衍生物溶解于强碱水溶液中，升温并搅拌使靛红或靛红衍生物水解生成相应的靛红酸,充分反应后冷却，向反应液中滴加3‑溴丙酮酸并搅拌反应，反应完成后加入亚硫酸氢钠饱和溶液并充分搅拌，调节pH至1‑2，有沉淀析出，过滤并纯化，得黄色粉末，即为所述3‑羟基喹啉‑4‑羧酸衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将靛红或靛红衍生物溶解于强碱水溶液中，升温并搅拌使靛红或靛红衍生物水解生成相应的靛红酸,充分反应后冷却，向反应液中滴加3-溴丙酮酸并搅拌反应，反应完成后加入亚硫酸氢钠饱和溶液并充分搅拌，调节pH至1-2，有沉淀析出，过滤并纯化，得黄色粉末，即为所述3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物。2.根据权利要求1所述的一种3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述靛红衍生物为5-甲基靛红或5-溴靛红。3.根据权利要求1所述的一种3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述强碱水溶液的浓度为10-35wt％；所述强碱水溶液的溶质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的任一种。4.根据权利要求3所述的一种3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，靛红或靛红衍生物与强碱水溶液中溶质的摩尔比为1：2-6。5.根据权利要求1所述的一种3-羟基喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，靛红或靛红衍生物水解的反应温度为50-90℃，反应时...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘明星，童庆，吴建宏，
申请(专利权)人：泰力特医药湖北有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42