一种三十烷醇晶型Ⅰ及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，特别涉及一种新的三十烷醇晶型和该晶型的制备方法。其XRPD、DSC、TG‑DTA和GC分析表明，是一种新的结晶形态。其X‑射线粉末衍射2θ位置21.75处衍射峰强度为100％。其DSC分析吸热转变温度为84.8～88.3℃。其制备方法包括以下步骤：一、取含量为90‑95％的三十烷醇粗品，预热，输送至刮板式分子蒸馏装置，收集重相馏分，冷却后得到三十烷醇固块；二、在温度为‑5～50℃范围内采用气流粉碎，得到粒径为1～100μm的微粉。本发明专利技术所得到的晶型形态与现有技术不同，具有高纯度和高溶解度的特点。本发明专利技术适合大规模工业化生产，纯度高达95％以上，是制备高溶解度制剂的理想原料药。

Thirty alkyl alcohol crystalline type I and preparation method thereof

The invention belongs to the technical field of medicinal chemistry, in particular to a new preparation method of thirty alkyl alcohol crystal type and the crystal form. The XRPD, DSC, TG DTA and GC analysis showed that a new crystalline morphology. The X X-ray powder diffraction 2 theta at position 21.75 diffraction peak intensity is 100%. The DSC analysis shows that the endothermic transition temperature is between 84.8 and 88.3 DEG C. The preparation method comprises the following steps: first, the content of thirty alcohol crude, 90 95% preheating, transported to the scraper type molecular distillation device, collecting the heavy phase fractions obtained after cooling thirty alkanol solid block; two, at a temperature of 5 to 50 DEG C airflow crushing, too the particle size of 1 ~ 100 m powder. The crystal form obtained by the invention is different from the prior art, and has the characteristics of high purity and high solubility. The invention is suitable for large-scale industrial production and has purity as high as 95% or more, and is an ideal raw material for preparing high solubility formulations.

【技术实现步骤摘要】
一种三十烷醇晶型Ⅰ及其制备方法
本专利技术属于药物化学
，特别涉及一种新的三十烷醇晶型和该晶型的制备方法。
技术介绍
三十烷醇，分子式为C30H62O，分子量438.82，CAS号为593-50-0，结构式为CH3-(CH2)28-CH2-OH。三十烷醇普遍存在于植物蜡质中，常以蜂蜡和米糠蜡为原料制取，在水中的溶解度<9×10-14g/L，几乎不溶于水。难溶于冷乙醇、苯，可溶于乙醚、氯仿、二氯甲烷及热苯、热乙醇中(刘德胜，张群，陆东和我国三十烷醇研究进展及其在农业上的应用前景.[J].中国工程科学.2001.3(2).91～94；桂小华，郑竟成.天然蜡制备三十烷醇的研究进展.[J].武汉工业学院学报.2008.27(1).31～34)。中国专利申请号03113007.0公开了以米糠蜡为原料，采用异丙醇为溶剂萃取，分子蒸馏制备三十烷醇的方法，其中三十烷醇含量大于80％。中国专利申请号201010224095.7公开了以米糠蜡为原料，氢氧化钙催化，在超声波作用下水解，以乙醇为溶剂分步提取，三十烷醇含量大于80％。中国专利申请号201210280127.4公开了以蜂蜡、虫白蜡、米糠蜡或甘蔗蜡为原料，加氧化钙或氢氧化钙和水反应，用92-98％乙醇为溶剂溶解，过滤除去不溶物，回收乙醇得长链脂肪醇，在真空度0.5～5Pa下，以柱式分子蒸馏法，收集200～215℃馏分，得含量在95％以上的三十烷醇；但是这样出来的高纯度三十烷醇溶解度仍然比较低，且工艺不稳定，工艺参数不具体。中国专利申请号85103562公开了以蜂蜡为原料，以苯和正庚烷为混合溶剂保温结晶，提纯三十烷醇，可得95％以上高纯度的三十烷醇，但是由于该精制方法中使用到ICH规定的Ⅰ类残留溶剂苯，所以作为原料药是不合适的。中国专利申请号201410482434.X公开了以天然蜂蜡为原料，采用微波、固体超强碱催化法得到含85-95％的三十烷醇制备方法。中国专利申请号201010284719.4公开了三十烷醇粒径为10-100nm的纳米粒子的水溶液制剂。分子蒸馏是一种特殊的液-液分离技术，不同于传统蒸馏依靠物质沸点差分离原理，而是依据混合物中各物质的分子运动平均自由程差异实现分离的。在理想状态下让液体混合物沿加热板流动加热，轻、重分子就会逸出液面而进入气相，由于轻、重分子的自由程不同，因此，不同物质的分子从液面逸出后移动距离不同，若能恰当地设置一块冷凝板，则轻分子达到冷凝板被冷凝排出，而重分子达不到冷凝板沿混合液排出。这样就可以达到分离物质的目的。一套完整的分子蒸馏设备主要包括：分子蒸发器、脱气系统、进料系统、加热系统、冷却真空系统和控制系统。分子蒸馏装置的核心部分是分子蒸发器，其种类主要有3种：降膜式：为早期形式，结构简单，但由于液膜厚，效率差，当今世界各国很少采用；刮板式:形成的液膜薄，分离效率高，但较降膜式结构复杂；离心式：离心力成膜，膜薄，蒸发效率高，但结构复杂，真空密封较难，设备的制造成本高。为提高分离效率，往往需要采用多级串联使用而实现不同物质的多级分离。刮板式技术(Wiped-FilmStyle)采用的是Smith式45°对角斜槽刮板，这些斜槽会促使物料围绕蒸馏器壁向下运动，通过可控的刮板转动就能够提供一个程度很高的薄膜混合，使物料产生有效的微小的活跃运动(而非被动地将物料滚辗在蒸馏器壁上)，这样就实现了最短的而且可控的物料驻留时间，和可控的薄膜厚度，从而能够达到最佳的热能传导、物质传输和分离效率。刮板式分子蒸馏设备通过一个平缓的过程，进料液体流经一个被加热的圆柱形真空室，利用进料液体薄膜的刮擦作用，将易挥发的成分从不易挥发的成分中分离出来。这种工艺的关键卓越优势在于：短暂的进料液体滞留时间、凭借高真空性能的充分降温、最佳的混合效率，以及最佳的物质和热传导。这种高效的热分离技术的结果是：最小的产品降解和最高的产品质量。进料液体暴露给加热壁的时间非常短暂(仅几秒钟)，这部分归因于带缝隙的刮板设计，它迫使液体向下运动，并且滞留时间、薄膜厚度和流动特性都受到严格的控制，非常适合热敏性物质的分离应用。另外，这种带斜槽的刮板不会将物料甩离蒸馏器壁，污染已被分离出来的轻组分。与传统的柱式蒸馏设备、降膜式蒸馏设备、旋转蒸发器和其他分离设备比较，刮板式蒸馏设备被公认为要出色得多。综合以上，未检索到有关三十烷醇晶型的研究报道，更未检索到具备高纯度和高溶解度的三十烷醇的特殊晶型研究报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种三十烷醇新的结晶形态——三十烷醇晶型Ⅰ。本专利技术的另一目的是提供这种新的结晶形态——三十烷醇晶型Ⅰ的制备方法。本专利技术所述的三十烷醇晶型，命名为三十烷醇晶型Ⅰ。本专利技术所述的三十烷醇晶型Ⅰ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱特征如下：2θI/I0％4.0734.766.7314.1521.7510024.4531.80本专利技术所述的三十烷醇晶型ⅠX-射线粉末衍射2θ位置21.75处衍射峰强度为100％。本专利技术所述的三十烷醇晶型Ⅰ其DSC分析吸热转变温度为84.8～88.3℃。本专利技术所述的三十烷醇晶型Ⅰ的制备方法，包括以下步骤:一、取含量为90-95％的三十烷醇粗品，预热至180～190℃，输送至刮板式分子蒸馏装置，进料速度为25～35L/min，在真空度为1～5Pa条件下加热，蒸馏温度190～210℃，刮板转速为45～55r/min，收集重相馏分，冷却后得到三十烷醇固块；二、步骤一所得的三十烷醇固块，在温度为-5～50℃范围内采用气流粉碎，得到粒径为1～100μm的微粉。步骤二中更为优选的粒径为50-80μm。本专利技术所述的三十烷醇粗品是从米糠蜡、蜂蜡、甘蔗蜡、虫白蜡中的任意一种中提取得到的，有市售。溶解度及溶解速度试验：精密称取三十烷醇粗品(含三十烷醇90.5％)，三十烷醇精制品(未微粉化，含量95.0％)和三十烷醇结晶Ⅰ(微粉化，含量96.5％)，置纳氏比色管中，定量加入溶剂适量，超声溶解完全，记录溶解时间，计算溶解度，结果见表1和表2。表1不同三十烷醇样品在不同溶剂中的溶解度(mg/ml)样品名称石油醚(60-90℃)二氯甲烷三氯甲烷三十烷醇粗品0.760.820.82三十烷醇精制品(未微粉化)0.951.21.2三十烷醇结晶Ⅰ(实施例1)1.21.51.6三十烷醇结晶Ⅰ(实施例2)1.21.41.6三十烷醇结晶Ⅰ(实施例3)1.11.41.5三十烷醇结晶Ⅰ(实施例4)1.21.51.6表2不同三十烷醇样品在不同溶剂中的溶解时间(min)样品名称石油醚(60-90℃)二氯甲烷三氯甲烷三十烷醇粗品978三十烷醇精制品(未微粉化)978三十烷醇结晶Ⅰ(实施例1)533三十烷醇结晶Ⅰ(实施例2)533三十烷醇结晶Ⅰ(实施例3)533三十烷醇结晶Ⅰ(实施例4)533从表1和表2显示，三十烷醇晶型I与三十烷醇精制品(未微粉化)和三十烷醇粗品比较，具有较高的溶解度和较快的溶解速度。本专利技术克服了现有技术的不足，所得到的晶型形态与现有技术不同，具有高纯度和高溶解度的特点。而高纯度和高溶解度正是制药行业中非常重要的指标。本专利技术适合大规模工业化生产，纯度高达95％以上，是制备高溶解度制剂的理想原料药。本专利技术采用刮板式分子蒸馏技术，装置本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种三十烷醇晶型Ⅰ，其特征在于使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射光谱特征如下：

【技术特征摘要】
1.一种三十烷醇晶型Ⅰ，其特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱特征如下：2.如权利要求1所述的三十烷醇晶型Ⅰ，其特征在于X-射线粉末衍射2θ位置21.75处衍射峰强度为100％。3.如权利要求1所述的三十烷醇晶型Ⅰ，其特征在于其DSC分析吸热转变温度为84.8～88.3℃。4.如权利要求1-3所述的三十烷醇晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于包括以下步骤：一、取含量为90-95％的三十烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：王昆，樊献俄，段银，张伟，张人伟，
申请(专利权)人：昆明龙津药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53