7‑氧杂双环[4.1.0]庚烷‑3‑羧酸烷酯异构体混合物的拆分方法技术

本发明专利技术公开了一种将式(Ⅲ)所示7‑氧杂双环[4.1.0]庚烷‑3‑羧酸烷酯异构体混合物拆分为式(Ⅳ)所示(1S,3S,6R)‑7‑氧杂双环[4.1.0]庚烷‑3‑羧酸烷酯的方法，其中，R选自C1～C6的烷基；所述拆分为酶催化拆分反应，所述酶选自α‑糜蛋白酶、碱性蛋白酶、木瓜蛋白酶或胰蛋白酶。本发明专利技术异构体混合物的拆分方法，可以有效将目标化合物拆分出来，具有操作简单、绿色环保、产率高、选择性高、成本低等优点。本发明专利技术还进一步提供了一种以其为基础的制备高纯度依度沙班中间体的方法。

【技术实现步骤摘要】
7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸烷酯异构体混合物的拆分方法
本专利技术涉及氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸烷酯异构体混合物的拆分方法。
技术介绍
依度沙班(edoxaban)是日本第一三共株式会社研制的一种新型小分子口服抗凝药，是凝血因子Xa的直接抑制剂，可有效的抑制血栓的形成。2015年1月美国食物药品管理局(FDA)批准了依度沙班的上市，商品名为Savaysa。其中，式6化合物是依度沙班重要中间体，具体结构式如下：目前已有专利(CN105198776A，CN103214414A，US7342014B2)报道了该中间体的合成方法，上述专利公布了以下路线：以上的方法都是以手性的(S)-环己烯-1-甲酸为原料，先得到内酯，再合成(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸乙酯，但是两条这条路线中，所用到的手性烯酸价格比较昂贵，增加了生产成本，还可能用到高毒危险的叠氮化钠，增加了后处理难度。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了一种将式(Ⅲ)所示7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸烷酯异构体混合物拆分为式(Ⅳ)所示(1S,3S,6R)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸烷酯的方法：其中，R选自C1～C6的烷基。所述C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。优选的，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。所述拆分为酶催化拆分反应，所述酶选自α-糜蛋白酶、碱性蛋白酶、木瓜蛋白酶或胰蛋白酶。进一步地，所述酶催化拆分反应的温度为20℃～60℃，优选25℃；酶催化拆分反应的时间为12～96小时，优选18～48小时，最优选24小时。进一步地，所述酶催化拆分反应是在含水溶剂体系中进行的。进一步地，所述含水溶剂选自磷酸盐与有机溶剂组成的混合溶剂。进一步地，所述有机溶剂选自乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、丙酮中的一种或几种；优选的，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、甲苯中的一种或几种；最优选的，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚。进一步地，所述式(Ⅲ)化合物与酶的质量比为100:1～1:1，优选50:1～10:1，最优选20:1。进一步地，所述磷酸盐溶液为pH＝7.2的磷酸盐缓冲液，所述混合溶剂中，磷酸盐与有机溶剂的体积比为1:1～1:10，优选1:2～1:6，最优选1:3。进一步地，所述式(Ⅲ)化合物与溶剂的质量体积比为1:5～1:20，优选1:10～1:15。进一步地，所述式(Ⅲ)异构体混合物为式(Ⅲa)异构体和式(Ⅲb)异构体的混合物：所述式(Ⅲ)异构体混合物是通过下述路线制备得到的：以式(Ⅰ)化合物为原料，在碘和碘化钾的存在下制备得到式(Ⅱ)异构体混合物，式(Ⅱ)异构体混合物与ROH反应制备得到式(Ⅲ)异构体混合物；其中式(Ⅱ)异构体混合物为式(Ⅱa)异构体和式(Ⅱb)异构体的混合物：试验结果证明，本专利技术异构体混合物的拆分方法，可以有效将目标化合物拆分出来，具有操作简单、绿色环保、产率高、选择性高、成本低等优点。利用前述异构体混合物拆分的方法，本专利技术进一步提供了一种制备高纯度式(Ⅵ)所示依度沙班中间体的方法：其中，PG表示氨基保护基，优选叔丁氧羰基；(1)按照前述的拆分方法制备得到式(Ⅳ)化合物；(2)将式(Ⅳ)化合物氨解得到式(Ⅴ)化合物；(3)将式(V)化合物氨基保护，制备得到高纯度依度沙班中间体。该方法是以7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯异构体混合为原料，在酶的作用下拆分到(1S,3R,6R)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸烷酯，再经氨解和氨基保护得到高纯度依度沙班中间体。该方法具有反应条件温和、选择性高，成本低廉等优点，有效解决了现有技术制备依度沙班中间存在的问题，可实现大规模工业生产。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式化合物1-3均按照AnExpeditiousRoutetoFluorinatedRapamycinAnaloguesbyUtilisingMutasynthesis(CHEM.BIOCHEM2010,11,698-702)中制备得到。Boc表示叔丁氧羰基其余试剂和原料来自市售的商品，具体如下：原料和试剂来源环己烯-1-甲酸湖北新景新材料有限公司KI成都市科龙化工试剂厂NHCO3成都市科龙化工试剂厂I2成都市科龙化工试剂厂NaOH成都市科龙化工试剂厂K2CO3成都市科龙化工试剂厂氨水成都市科龙化工试剂厂Boc2O上海柏卡化学技术有限公司猪胰脂肪酶阿拉丁牛胰脂肪酶阿拉丁褶皱假丝酵母脂肪酶Novozymes诺维信435Novozymes解脂假丝酵母脂肪酶国药集团化学试剂有限公司碱性蛋白酶国药集团化学试剂有限公司木瓜蛋白酶国药集团化学试剂有限公司中性蛋白酶阿拉丁胃蛋白酶国药集团化学试剂有限公司α-糜蛋白酶国药集团化学试剂有限公司胰蛋白酶国药集团化学试剂有限公司所用磷酸盐缓冲液(PBS)为由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠(0.2M，pH＝7.2)组成的缓冲体系。实施例1(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸乙酯的制备制备路线如下所示：1、4-碘-3-环己基甲酸内酯的制备将环己烯-1-甲酸(250g)溶于二氯甲烷(600mL)中，冰浴下加入碳酸氢钠(200g)，碘化钾(350g)，水(500mL)，10分钟后，升温至室温，加入碘(500g)，2小时后，加入硫代硫酸钠水溶液(2N,300mL)，半小时后，分液，水相用二氯甲烷(500mL)萃取一次，合并有机相，干燥，旋干，得460g白色固体(收率92％)。2、7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸乙酯的制备将制得的4-碘-3-环己基甲酸内酯(430g)加入到乙醇中(1.6L)，室温搅拌10分钟，加入氢氧化钠(740mL,2.5N)，3小时后终止反应，加入4L水，用二氯甲烷萃取(2L)三次，合并有机相，水洗，干燥，旋干，得200g黄色油状液体(收率69％)。3、(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸乙酯的制备在磷酸盐缓冲液中(250mL)，加入7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸乙酯(50g)，碱性蛋白酶(2.5g)，甲基叔丁基醚(62.5mL)，室温搅拌，48小时后，终止反应，加入甲基叔丁基醚(250mL)萃取2次，合并有机相，干燥，旋干，得20g黄色油状物(式4化合物)，de＝99.2％,yield＝40％。将制得的油状物(10g)加入氨水(25mL)中，加入10mL乙醇，30℃搅拌8小时，终止反应，先用甲基叔丁基醚洗一次，水相再用正丁醇(50mL)萃取3次，合并有机相(正丁醇相)，干燥，浓缩，得9.5g黄色油状物(式5化合物)，de＝9本文档来自技高网...

【技术保护点】
将式(Ⅲ)所示7‑氧杂双环[4.1.0]庚烷‑3‑羧酸烷酯异构体混合物拆分为式(Ⅳ)所示(1S,3S,6R)‑7‑氧杂双环[4.1.0]庚烷‑3‑羧酸烷酯的方法，其特征在于：

【技术特征摘要】
1.将式(Ⅲ)所示7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸烷酯异构体混合物拆分为式(Ⅳ)所示(1S,3S,6R)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸烷酯的方法，其特征在于：其中，R选自C1～C6的烷基；优选的，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基；所述拆分为酶催化拆分反应，所述酶选自α-糜蛋白酶、碱性蛋白酶、木瓜蛋白酶或胰蛋白酶。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酶催化拆分反应的温度为20℃～60℃，优选25℃；酶催化拆分反应的时间为12～96小时，优选18～48小时，最优选24小时。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述酶催化拆分反应是在含水溶剂体系中进行的。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述含水溶剂选自磷酸盐与有机溶剂组成的混合溶剂。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、丙酮中的一种或几种；优选的，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、甲苯中的一种或几种；最优选的，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚。6.根据权利要求3-5任一项所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅲ)化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙大召，王鸿江，谢开龙，杨佑喆，陈兴，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51