一种含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术的有益效果在于，提供了一种新的异土木香内酯衍生物，其具有抗肿瘤活性；本发明专利技术的含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物具有亲水性，适用制备多种制剂，可提高异土木香内酯的生物利用度。

A lactone derivative containing polyethylene glycol group, preparation and application thereof

The invention relates to a lactone derivative containing polyethylene glycol group, a preparation method and an application thereof. The invention has the advantages of a new kind of isoalantolactone derivatives is provided, which has antitumor activity; isoalantolactone derivatives containing polyethylene glycol group of the invention is hydrophilic, suitable for making various preparations, can improve isoalantolactone bioavailability.

【技术实现步骤摘要】
一种含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物及其制备和应用
本专利技术涉及异土木香内酯的衍生物，及其在制药中的应用，属于医药

技术介绍
槲皮素是黄酮类化合物的重要组成部分，具有广泛的药理作用和生物活性，如抗氧化和清除氧自由基、降血压、保护心肌缺血、避免缺血再灌注损丧、增强免疫功能及抗癌、抗病毒和镇痛作用等。近年来，槲皮素对人卵巢癌、乳腺癌、白细胞、胃肠道肿瘤细胞的增殖的抑制作用，备受关注。以槲皮素为母体，对其进行结构修饰，提高其药物活性，对发现新型药物，有重要的意义。土木香(Inulahelenium)别名祁木香,为菊科(Compositae)旋覆花属植物,多年生草本,根供药用。土木香在古方中用于祛痰、镇咳和抗菌。近年来研究发现，土木香中的倍半萜-异土木香内酯类成分有抗肿瘤细胞增殖作用和抗结核分支杆菌等新作用。但是，由于异土木香内酯不溶于水，在体内的生物利用度低，限制了它的应用。异土木香内酯生理活性广泛，体内作用点多，特异性较差。在其结构中引入聚乙二醇，可形成亲水性化合物，改善它的吸收，同时，高分子量的聚乙二醇的接入，有可能改变其代谢动力学方式，提高其抗癌作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物，其具有抗癌的作用，为亲水性化合物。本专利技术的另一目的在于提供上述含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物的用途。以下对本专利技术进行详细描述。本专利技术提供的含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物，包括其立体异构体和互变异构体，结构如下所示：式中，R为烃基，被卤素、羟基、羧基、酯基、氨基、酰基取代的烃基，芳基，取代的芳基，芳杂环基，杂环基，硫脲基，脲基。所述的含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物具体实例结构如下：。本专利技术还提供了上述化合物的制备方法：式中，R为烃基，被卤素、羟基、羧基、酯基、氨基、酰基取代的烃基，芳基，取代的芳基，芳杂环基，杂环基，硫脲基，脲基。本专利技术的含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物具有抗癌活性，具有好的水溶性，适用多种制剂。通过以下实施例进一步举例说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。具体实施方式实施例1化合物（1）的制备苄胺(23.5mg,0.22mmo1)溶于5mL无水乙醇中，室温搅拌，加入异土木香内酯(46.4mg,0.2mmo1),室温反应6h，反应完毕，减压浓缩，析出固体，过滤，丙酮重结晶，得中间体（a），收率80%，将中间体（a）(33.9mg,0.1mmo1)，K2CO3（27.6mg,0.2mmo1）和PEG600(60.0mg,0.1mmo1)加入10mL无水乙醇中，搅拌，滴加氮芥磷酰二氯（28.9mg,0.1mmo1）的5mL无水乙醇溶液，室温反应3h，过滤，滤液减压浓缩至一定体积，加入10倍体积的乙醚，析出结晶，过滤，乙醚洗涤，干燥，得粗品。将粗品加一定量的乙醇溶解，再加入10倍体积的乙醚结晶，过滤，干燥，得化合物（1）。实施例2化合物（2）的制备用L-丙氨酸甲酯(25.9mg,0.22mmo1)代替实施例1中的苄胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同实施例1，得中间体（b），收率83%，用中间体（b）(36.6mg,0.1mmo1)代替实施例1的中间体（a）(33.9mg,0.1mmo1),其它操作同实施例1，得化合物（2）。实施例3化合物（3）的制备用乙醇胺(13.4mg,0.22mmo1)代替实施例1中的苄胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同实施例1，得中间体（c），收率78%，用中间体（c）(29.3mg,0.1mmo1)和PEG2000(200.0mg,0.1mmo1)代替实施例1的中间体（a）(33.9mg,0.1mmo1)和PEG600(60.0mg,0.1mmo1),其它操作同实施例1，得化合物（3）。实施例4化合物（4）的制备用2-氯乙胺(17.5mg,0.22mmo1)代替实施例1中的苄胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同实施例1，得中间体（d），收率78%，用中间体（d）(31.1mg,0.1mmo1)代替实施例1的中间体（a）(33.9mg,0.1mmo1),其它操作同实施例1，得化合物（4）。实施例5化合物（5）的制备用4-氨基吡啶(20.7mg,0.22mmo1)代替实施例1中的苄胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同实施例1，得中间体（e），收率43%，用中间体（e）(32.6mg,0.1mmo1)和PEG4000(400.0mg,0.1mmo1)代替实施例1的中间体（a）(33.9mg,0.1mmo1)和PEG600(60.0mg,0.1mmo1),其它操作同实施例1，得化合物（5）。实施例6化合物（6）的制备用40%甲胺(17.0mg,0.22mmo1)代替实施例1中的苄胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同实施例1，得中间体（f），收率74%，用中间体（f）(32.6mg,0.1mmo1)和PEG4000(400.0mg,0.1mmo1)代替实施例1的中间体（a）(26.3mg,0.1mmo1)和PEG600(60.0mg,0.1mmo1),其它操作同实施例1，得化合物（6）。实施例7化合物（7）的制备用氨基脲(16.5mg,0.22mmo1)代替实施例1中的苄胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同实施例1，得中间体（g），收率85%，用中间体（g）(30.7mg,0.1mmo1)和PEG4000(400.0mg,0.1mmo1)代替实施例1的中间体（a）(33.9mg,0.1mmo1)和PEG600(60.0mg,0.1mmo1),其它操作同实施例1，得化合物（7）。实施例8化合物（8）的制备用氨基硫脲(20.0mg,0.22mmo1)代替实施例1中的苄胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同实施例1，得中间体（h），收率86%。用中间体（h）(32.3mg,0.1mmo1)和PEG6000(600.0mg,0.1mmo1)代替实施例1的中间体（a）(33.9mg,0.1mmo1)和PEG600(60.0mg,0.1mmo1),其它操作同实施例1，得化合物（8）。实施例9化合物（9）的制备用甘氨酸甲酯(19.6mg,0.22mmo1)代替实施例1中的苄胺(21.4mg,0.2mmo1)，其它操作同实施例1，得中间体（i），收率79%，用中间体（i）(32.1mg,0.1mmo1)和PEG4000(400.0mg,0.1mmo1)代替实施例1的中间体（a）(33.9mg,0.1mmo1)和PEG600(60.0mg,0.1mmo1),其它操作同实施例1，得化合物（9）。实施例10含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物抗肿瘤活性含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物用灭菌水配制成10mg／ml的原药贮存液：4℃保存，临用时以RPMI-1640培养基稀释，0.22µm微孔滤膜过滤。HO-8910(人卵巢癌细胞)、U251(人脑胶质瘤细胞系细胞)、T-98（人脑神经胶质瘤细胞）、MCF-7(人乳腺癌细胞)、KT(人乳腺癌细胞)、HEC-1（人子宫内膜癌细胞）均购买于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物，包括其立体异构体和互变异构体，如下式所示：

【技术特征摘要】
1.一种含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物，包括其立体异构体和互变异构体，如下式所示：式中，R为烃基，被卤素、羟基、羧基、酯基、氨基、酰基取代的烃基，芳基，取代的芳基，芳杂环基，杂环基，硫脲基，脲基。2.根据权利1所述的含有聚乙二醇基的异土木香内酯衍生物，其特征在于，R为烃基，被卤素、羟基、羧基、酯基、氨基、酰基取代的烃基，芳基，取代的芳基，芳杂环基，杂环基，硫脲基，脲基。3.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：史兰香，刘斯婕，张冀男，张宝华，郭瑞霞，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：河北,13