一种三氟甘露糖的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种三氟甘露糖的制备方法，包括以下步骤：(1) D‑甘露糖的制备；(2) 乙酰甘露糖的制备；(3)1，3，4，6‑四乙酰基‑β‑D‑甘露糖的制备及纯化；(4) 三氟甘露糖的制备。本发明专利技术的合成三氟甘露糖的方法收率高，通过改进反应条件，总收率提高到70%以上，合成了三氟甘露糖产品经过精制完全能够达到进口产品的质量标准，该方法参数详尽，适合工业化生产制备三氟甘露糖。

Method for preparing three fluorine mannose

The invention relates to a preparation method of a kind of three fluorine mannose, which comprises the following steps: (1) D mannose preparation; (2) acetylmannosamine preparation; (3) 1, 3, 4, 6 four acetyl beta D mannose and purification preparation; (4) three fluorine mannose preparation. The yield of three methods for the synthesis of the high fluorine mannose, by improving the reaction conditions, the total yield increased to more than 70%, the quality standard of the synthesis of three fluorine products prepared by mannose can completely reach the imported products, the method parameters in detail, preparation of three fluorine mannose is suitable for industrialized production system.

【技术实现步骤摘要】
一种三氟甘露糖的制备方法
本专利技术属于生物化工领域，特别涉及一种三氟甘露糖的制备方法。
技术介绍
三氟甘露糖的化学名称为1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-甘露糖，是合成PET显像剂18F-FDG的前体。目前，18F-FDG为正电子发射断层(PET)显像中使用最广泛的示踪剂，不仅广泛应用于实验室研究，而且还广泛应用于心血管、神经和肿瘤等的日常临床诊断，其使用已经占到PET显像临床应用的90%以上，因而使得三氟甘露糖的需求量增大，从而对现有技术中合成的三氟甘露糖的产率和纯度需要提出更高的要求以满足三氟甘露糖的巨大需求量。目前，三氟甘露糖的工业生产涉及多步化学合成，优化每个合成步骤对于成本的降低以及三氟甘露糖的产率和纯度都至关重要，提高中间体的收率和纯度可以使得最终产物三氟甘露糖的产率、纯度均大大提高，而且提高反应中间体的收率和纯度，特别是在合成后期的反应中间体收率和纯度，对于提供符合例如欧洲药典中所述的三氟甘露糖的质量管理规格标准非常重要，同时还有对提供符合例如美国药典所述的最终药物18F-FDG(2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖)的质量管理规格标准也非常重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于通过优化每个合成步骤，提高中间体的收率和纯度，提供一种三氟甘露糖的制备方法，本专利技术的技术方案如下：一种三氟甘露糖的制备方法，包括以下步骤：(1)D-甘露糖的制备：a.将摩尔比(1-10)：(1-2)葡萄糖和果糖用纯化水稀释到浓度25-65％(质量)，加入催化剂钼酸盐，所述钼酸盐与葡萄糖和果糖质量之和的比值为0.1-1：50，在50-110℃的真空条件下进行差向异构，得到的异构葡萄糖、果糖、甘露糖混合液；b.将步骤a得到的葡萄糖、果糖、甘露糖的混合液，进行脱盐精制后进入模拟移动床进行分离提纯，得到富含甘露糖的组分A和其他组分B；将其他组分B返回到步骤a进行差向异构；c将步骤b得到的富含甘露糖的组分A，进行一次蒸发然后加入活性炭进行脱色，经脱色处理后，进行二次蒸发，得到料液，该料液进行水相结晶，结晶过程中的降温梯度控制：0～6小时，每小时降0.5-1℃；7～18小时，每小时降1-2℃；19小时以后，每小时降0.5-1℃，直至降至20～30℃，结晶后经离心精制，得到粗品结晶D-甘露糖，以20-40％的无水乙醇对粗D-甘露糖进行15-60分钟浸泡精制，干燥后得到D-甘露糖成品；(2)加热1000-1500mL醋酐、D-甘露糖1-2g、和浓高氯酸4-10ml的混合物到40℃，在2-3h内将200-400g甘露糖分小批加到上述混合物中，温度控制在40～45℃，添加完毕后自然冷却到室温，室温反应3-4h得乙酰甘露糖粗品；(3)将上述五乙酰甘露糖粗品冷却到8-16℃后，在2-4h内缓慢滴加200-240mL三溴化磷，滴加完后在30-45min内向反应液中加入50-60mL水与8-15g离子液[Bmim][BF4]的混合物，滴加期间体系内温度保持在20-35℃范围内，继续反应1-3h，将反应物冷却到4-8℃，加入温度为0℃左右、浓度为42.7%的醋酸钠水溶液500-550g，反应放热要控制滴加速度以保持反应液温度在15～20℃，加完后在25min内补加1100-1200g同样浓度的醋酸钠溶液，反应温度为20～25℃;反应20-30min后将反应液倾入冰块中快速使温度降至0℃左右后用3300-3800mL的二氯甲烷萃取，每次1100-1300mL，合并萃取液用3000-3500mL水洗，然后用2800-3500mL饱和碳酸钠溶液分两次洗涤后硫酸镁干燥;过滤、浓缩后得黄色油状物，油状物用1800-2200mL乙醚重结晶，得220-260g白色结晶物；(4)将步骤(3)制得的1，3，4，6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品加入至含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体中，加热至溶解，并随后降温至8-15℃结晶完全，过滤，洗涤，干燥，即得三氟甘露糖中间体-1，3，4，6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体；(5)将上述四乙酰基甘露糖溶于二氯甲烷中再加入吡啶，将混合物冷却至-25℃，滴加三氟甲磺酸酐，反应物在-25℃保温反应45min后用二氯甲烷稀释，分别用水、饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得桔黄色胶状物，用乙醚重结晶后得到三氟甘露糖。优选地，步骤(1)中，葡萄糖和果糖的摩尔比(9-10)：(1-1.2)，用纯化水稀释到浓度38％(质量)，所述钼酸盐与葡萄糖和果糖质量之和的比值为0.8-1：50。优选地，步骤(2)中，加热1200mL醋酐、D-甘露糖1.5g、和浓高氯酸5ml的混合物到40℃，在2.5h内将300g甘露糖分小批加到上述混合物中，温度控制在40℃，添加完毕后自然冷却到室温，室温反应3.5h得乙酰甘露糖粗品。优选地，步骤(3)中，将上述五乙酰甘露糖粗品冷却到10℃后，在3h内缓慢滴加220mL三溴化磷，滴加完后在40min内向反应液中加入55mL水与10g离子液[Bmim][BF4]的混合物，滴加期间体系内温度保持在25℃范围内，继续反应2h，将反应物冷却到5℃，加入温度为0℃左右、浓度为42.7%的醋酸钠水溶液520g，反应放热要控制滴加速度以保持反应液温度在18℃，加完后在25min内补加1200g同样浓度的醋酸钠溶液，反应温度为25℃;反应25min后将反应液倾入冰块中快速使温度降至0℃左右后用3600mL的二氯甲烷萃取，每次1200mL，合并萃取液用3200mL水洗，然后用3000mL饱和碳酸钠溶液分两次洗涤后硫酸镁干燥;过滤、浓缩后得黄色油状物，油状物用2000mL乙醚重结晶，得230g白色结晶物。优选地，步骤(4)中，所述正丁醇和所述乙二醇单甲醚的体积比为4-8:1，所述1，3，4，6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品的重量与所述含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体的体积比为1:5-15；所述重量与体积的比例关系为g/mL的关系。优选地，步骤(4)中，所述洗涤滤出的晶体步骤中，以占滤出的所述晶体重量的0.3-0.8体积倍量的正丁醇溶液重复洗涤2-3次；所述晶体的重量与所述正丁醇溶液的体积倍量的关系为g/mL的关系，所述干燥步骤中，控制所述洗涤后的晶体于45-55℃、真空干燥8-12小时。优选地，步骤(5)中，取5-10克四乙基甘露糖溶于250-280ml的二氯甲烷，再加入5-10ml的吡啶，将混合物降至-25度，点滴加入三氟甲磺酸，10-15ml，在40-60分钟后用二氯甲烷150-400ml稀释，分别用500-700ml水，500-700ml饱和碳酸钠，500-700ml饱和氯化钠，硫酸镁干燥，获得黄色胶状物，用乙醚重结晶后得到三氟甘露糖。所述重量与体积的比例关系为g/mL的关系。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术的合成三氟甘露糖的方法收率高，通过改进反应条件，总收率提高到70%以上，合成了三氟甘露糖产品经过精制完全能够达到进口产品的质量标准，该方法参数详尽，适合工业化生产制备三氟甘露糖。本专利技术通过对三氟甘露糖制备工艺参数的优化，使得原料选择更加简单，工艺流程明了详细，合成效率更好，同时制备得到的三氟甘露糖的纯度更高，达到99%以上，完全可以满足市场的要求。本专利技术的其它特征和优点将在随本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种三氟甘露糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)D‑甘露糖的制备：a.将摩尔比(1‑10)：(1‑2)葡萄糖和果糖用纯化水稀释到浓度25‑65％(质量)，加入催化剂钼酸盐，所述钼酸盐与葡萄糖和果糖质量之和的比值为0.1‑1：50，在50‑110℃的真空条件下进行差向异构，得到的异构葡萄糖、果糖、甘露糖混合液；b.将步骤a得到的葡萄糖、果糖、甘露糖的混合液，进行脱盐精制后进入模拟移动床进行分离提纯，得到富含甘露糖的组分A和其他组分B；将其他组分B返回到步骤a进行差向异构；c将步骤b得到的富含甘露糖的组分A，进行一次蒸发然后加入活性炭进行脱色，经脱色处理后，进行二次蒸发，得到料液，该料液进行水相结晶，结晶过程中的降温梯度控制：0～6小时，每小时降0.5‑1℃；7～18小时，每小时降1‑2℃；19小时以后，每小时降0.5‑1℃，直至降至20～30℃，结晶后经离心精制，得到粗品结晶D‑甘露糖，以20‑40％的无水乙醇对粗D‑甘露糖进行15‑60分钟浸泡精制，干燥后得到D‑甘露糖成品；(2)加热1000‑1500mL 醋酐、D‑甘露糖1‑2g和浓高氯酸4‑10ml的混合物到40℃，在2‑3h内将200‑400gD‑甘露糖分小批加到上述混合物中，温度控制在40～45℃，添加完毕后自然冷却到室温，室温反应3‑4 h 得五乙酰甘露糖粗品；(3)将步骤(2)制得的五乙酰甘露糖粗品冷却到8‑16℃后，在2‑4 h内缓慢滴加200‑240 mL三溴化磷，滴加完后在30‑45 min内向反应液中加入50‑60 mL水与8‑15 g离子液[ Bmim] [ BF...

【技术特征摘要】
1.一种三氟甘露糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)D-甘露糖的制备：a.将摩尔比(1-10)：(1-2)葡萄糖和果糖用纯化水稀释到浓度25-65％(质量)，加入催化剂钼酸盐，所述钼酸盐与葡萄糖和果糖质量之和的比值为0.1-1：50，在50-110℃的真空条件下进行差向异构，得到的异构葡萄糖、果糖、甘露糖混合液；b.将步骤a得到的葡萄糖、果糖、甘露糖的混合液，进行脱盐精制后进入模拟移动床进行分离提纯，得到富含甘露糖的组分A和其他组分B；将其他组分B返回到步骤a进行差向异构；c将步骤b得到的富含甘露糖的组分A，进行一次蒸发然后加入活性炭进行脱色，经脱色处理后，进行二次蒸发，得到料液，该料液进行水相结晶，结晶过程中的降温梯度控制：0～6小时，每小时降0.5-1℃；7～18小时，每小时降1-2℃；19小时以后，每小时降0.5-1℃，直至降至20～30℃，结晶后经离心精制，得到粗品结晶D-甘露糖，以20-40％的无水乙醇对粗D-甘露糖进行15-60分钟浸泡精制，干燥后得到D-甘露糖成品；(2)加热1000-1500mL醋酐、D-甘露糖1-2g和浓高氯酸4-10ml的混合物到40℃，在2-3h内将200-400gD-甘露糖分小批加到上述混合物中，温度控制在40～45℃，添加完毕后自然冷却到室温，室温反应3-4h得五乙酰甘露糖粗品；(3)将步骤(2)制得的五乙酰甘露糖粗品冷却到8-16℃后，在2-4h内缓慢滴加200-240mL三溴化磷，滴加完后在30-45min内向反应液中加入50-60mL水与8-15g离子液[Bmim][BF4]的混合物，滴加期间体系内温度保持在20-35℃范围内，继续反应1-3h，将反应物冷却到4-8℃，加入温度为0℃左右、浓度为42.7%的醋酸钠水溶液500-550g，反应放热要控制滴加速度以保持反应液温度在15～20℃，加完后在25min内补加1100-1200g同样浓度的醋酸钠溶液，反应温度为20～25℃;反应20-30min后将反应液倾入冰块中快速使温度降至0℃左右后用3300-3800mL的二氯甲烷萃取，每次1100-1300mL，合并萃取液用3000-3500mL水洗，然后用2800-3500mL饱和碳酸钠溶液分两次洗涤后硫酸镁干燥；过滤、浓缩后得黄色油状物，油状物用1800-2200mL乙醚重结晶，得220-260g白色结晶物1，3，4，6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品；(4)将步骤(3)制得的1，3，4，6-四乙酰基-β-D-甘露糖粗品加入至含正丁醇和乙二醇单甲醚的混合液体中，加热至溶解，并随后降温至8-15℃结晶完全，过滤，洗涤，干燥，即得1，3，4，6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体；(5)将步骤（4）制得的1，3，4，6-四乙酰基-β-D-甘露糖晶体溶于二氯甲烷中再加入吡啶，将混合物冷却至-25℃，滴加三氟甲磺酸酐，反应物在-25℃保温反...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾洪涛，孙立，张成亮，廖小雪，赵永强，姜鸿奇，
申请(专利权)人：内蒙古昶辉生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：内蒙古,15