1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶衍生物及它们作为激酶抑制剂的用途制造技术

技术编号:15680199 阅读:204 留言:0更新日期:2017-06-23 09:32
本发明专利技术涉及1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶衍生物及它们作为激酶抑制剂的用途,具体涉及(I)的化合物及其治疗用途,在(I)中的术语Z、Y和R

1H [2,3 pyrrolo b] pyridine derivatives and their use as kinase inhibitors

The present invention relates to 1H [2,3 pyrrolo b] pyridine derivatives and their use as kinase inhibitors, in particular (I) compounds and their therapeutic use, in (I) in terms of Z, Y and R

【技术实现步骤摘要】
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物及它们作为激酶抑制剂的用途专利
本专利技术涉及具有检测点激酶1(checkpointkinase,CHK1)抑制活性的新型1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物,涉及这类化合物通过抑制异常细胞增殖在与癌症的治疗有关的医学中的用途,还涉及包含这类化合物的药物组合物。专利技术背景DNA破坏性细胞毒化学治疗剂和电离辐射是目前癌症治疗方案的主要方式。这些疗法是有效的,尤其当以组合形式给药时,对抗许多肿瘤是有效的并且对于可预见未来的癌症治疗可保持护理标准。这些药物由于其作用机理而具有局限性,从而限制它们的整体功效。由于这些试剂以DNA为靶向,因此它们对任何细胞尤其是那些积极复制的细胞有效,因此缺乏肿瘤细胞特异性。通常在最高耐受剂量(MTD)下给药,这导致了治疗指数狭窄并且对正常组织有毒,尤其是具有诸如胃肠道、血液系统和其他器官的积极分裂细胞组分的那些组织。获得性耐药性或固有耐药性可能进一步限制这些药物的有效性,使得许多患者的肿瘤对药物有耐药性。许多机理可能促成获得性耐药性,其包括活性药物的细胞水平减少(通过增加代谢、解毒或主动外排)、DNA修复增强、p53损失或凋亡信号衰减。尽管通过多种机制(例如,拓扑异构酶抑制、直接DNA烷基化或脱氧核苷酸还原)可诱导DNA破坏,但诸如顺铂、伊立替康或吉西他滨的DNA破坏性细胞毒化学治疗剂激活了细胞周期检测点。存在细胞周期检测点以保护DNA复制和分化的保真度,并且确保细胞周期事件的正确时机。由于DNA不能被替换,因此这些路径在保护基因组完整性和预防癌症的发病中是关键的。检测点在细胞周期的多个阶段存在并且能在应答DNA损伤的细胞周期的G1-、S-或G2-阶段期间被激活。或者,有丝分裂检测点被与双极纺锤体连接的不正确染色体激活并且存在以确保准确的染色体分离并且免受非整倍性。在哺乳动物细胞中,关键效应蛋白是p53和检测点激酶Chk1和Chk2。很大比例的人癌症对一些形式的p53-路径有缺陷,由此缺乏功能性G1检测点。因此,这些人肿瘤高度依赖Chk激酶以保护它们应答DNA破坏性损伤。DNA损伤剂连同电离辐射激活DNA损伤检测点并且诱导G1、S中或位于G2-M转换处的细胞周期阻滞。诸如识别双链断裂的Mre11复合物(Mre11、Rad50和Nbs1)或者识别复制压力的Rad17和Rad9-Hus1-Rad1复合物的损伤传感器激活中心转导激酶ATM和ATR。反过来,这些激酶直接激活效应物激酶Chk1和Chk2。Chk1和Chk2负向调节磷酸酶的Cdc25家族,由此阻止细胞周期进程以及直接调节可增加损伤修复的修复蛋白。这允许细胞暂停复制,修复受损DNA,然后重新开始复制。生物化学和遗传研究证实对于S-和G2-M检测点Chk1是必需和不可缺少的。因此,Chk1抑制代表在p53通路有缺陷癌症中增加DNA-破坏性化学治疗剂的致死率的新的治疗策略。废止剩余的完整检测点应该导致增加的肿瘤细胞死亡。Chk1抑制剂表明在体外和一系列人癌症的临床前模型二者的一系列细胞毒化学治疗药物(包括吉西他滨、伊立替康和紫杉醇)的加强(potentatiation)。该“合成致死率”方法应该增加化学治疗药物的治疗活性而不增加全身毒性,因为正常细胞应该始终由它们的功能p53通路所保护。因此,Chk1抑制剂具有结合广泛的细胞毒化学治疗剂的潜力用于治疗很多人类癌症。已经开始使用目前经历阶段I/II临床评价结合吉西他滨、伊立替康和阿糖胞苷的几种Chk1的小分子抑制剂(GDC0425、GDC0575、LY2603618和LY2606368)的该方法的临床试验。包括AZD7762、PF00477736、SCH900776和XL844的其他药物已经经历阶段I试验但这些药物的开发随后被停止。WO2009140320和WO2009089352公开了吡咯并吡啶作为CHK1和/或CHK2抑制剂。现在已经发现一些1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物显示作为CHK1抑制剂的功效。专利技术概述本专利技术涉及一类可用作CHK1抑制剂的取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶化合物,例如用于治疗癌症。母核(core)1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其在4和5位被任选地取代并且在第三位(thethreeposition)具有连接被取代的吡唑基的酰胺基的基团,该母核(template)表现出本专利技术所涉及的化合物的主要特征。本专利技术是式I的化合物或其药物可接受的盐:其中:各个Z独立地为(Alk)n-Rn-(Alk)n-X,其中各个Alk独立地为(C1至C12)亚烷基或(C2至C12)亚烯基,其各自可为任选取代的;各个n独立地为0或1;各个R独立地为任选取代的亚芳基或杂亚芳基,或任选取代的环亚烷基或杂环、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-、-NRASO2-或–NRA-,其中RA为氢、C1-C6烷基、-C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(C1-C6烷氧基)或C1-C6烷氧基;各个X独立地为卤素、-H、-ORA、NRARA、任选取代的芳基或杂芳基,或任选取代的环烷基或杂环、CN或C(卤素)aHb,其中a为1、2或3,且b为(3-a);Y为任选取代的芳基或杂芳基,或任选取代的环烷基或杂环;且R1为H或C1-C6烷基。优选实施方案的描述术语如本文使用的,术语“(Ca-Cb)烷基”,其中a和b是整数,是指具有a至b个碳原子的直链或支链烷基基团。因此,当a为1且b为6时,例如,术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。如本文使用的,术语“(Ca-Cb)亚烷基”,其中a和b是整数,是指具有a至b个碳原子和两个不饱和价电子(unsatisfiedvalence)的饱和烃链,例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-和-CH2C(CH3)2CH2-。为了避免疑义,应当理解二价支链(Ca-Cb)亚烷基包括其中烃链的一个碳是环烷基环的环碳(即,是螺环中心)的那些链。如本文使用的,术语“环烷基”是指具有3-8个碳原子的饱和碳环基团并且包括例如,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。如本文使用的,术语“碳环”是指其环原子都是碳的单环基团或双环基团,并且包括单环芳基、环烷基和环烯基,条件是没有具有大于8个环成员的单独的环存在。“碳环”基团包括单桥接或多桥接环烷基。如本文使用的,术语“芳基”是指单环、二环或三环碳环芳香族基团。这类基团的例示是苯基、联苯基和萘基。如本文使用的,术语“杂芳基”是指包含一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、二环或三环芳香族基团。这类基团的例示是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。如本文使用的,无限制术语“杂环基”或“杂环”包括上述定义的“杂芳基”,并且特别地是指包含一个或多本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其药物可接受的盐:

【技术特征摘要】
2012.01.30 GB 1201566.51.式I的化合物或其药物可接受的盐:其中:各个Z独立地为(Alk)n-Rn-(Alk)n-X,其中各个Alk独立地为(C1至C12)亚烷基或(C2至C12)亚烯基,其各自可为任选取代的;各个n独立地为0或1;各个R独立地为任选取代的亚芳基或杂亚芳基,或任选取代的环亚烷基或杂环、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-、-NRASO2-或–NRA-,其中RA为氢、C1-C6烷基、-C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(C1-C6烷氧基)或C1-C6烷氧基;各个X独立地为卤素、-H、-ORA、NRARA任选取代的芳基或杂芳基,或任选取代的环烷基或杂环、CN或C(卤素)aHb,其中a为1、2或3,且b为(3-a);Y为任选取代的芳基或杂芳基,或任选取代的环烷基或杂环;且R1为H或C...

【专利技术属性】
技术研发人员:斯蒂芬·斯托克斯克里斯多佛·约翰·格雷厄姆斯图亚特·克里斯多佛·雷艾玛·杰妮·斯蒂芬尼亚克
申请(专利权)人:沃纳利斯RD有限公司
类型:发明
国别省市:英国,GB

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