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一种阿伐那非‑柠檬酸共晶及其制备方法技术

技术编号:15680160 阅读:103 留言:0更新日期:2017-06-23 09:27
本发明专利技术公开了一种阿伐那非‑柠檬酸共晶及其制备方法。共晶中阿伐那非和柠檬酸的摩尔比为1:1。同时也公开了一种阿伐那非‑柠檬酸共晶的制备方法,包括如下步骤:1)将阿伐那非与柠檬酸按摩尔比为(0.9‑1.1):(0.9‑1.1)进行混合;2)向阿伐那非和柠檬酸的混合物中加入溶剂,使其呈混悬状态;3)将上述混悬液充分搅拌,收集所得结晶性粉末,干燥即得到阿伐那非‑柠檬酸共晶。本发明专利技术所公开的阿伐那非‑柠檬酸共晶制备方法反应条件温和,操作简单,杂质含量低,重现性好,生产成本较低。所得到的阿伐那非‑柠檬酸共晶溶解度得到有效提高,表观溶解度为阿伐那非的10.95倍。

A avanafil citric acid eutectic and preparation method thereof

The invention discloses a avanafil citric acid eutectic and preparation method thereof. In the eutectic avanafil and citric acid molar ratio is 1:1. At the same time, a method for preparing avanafil citric acid eutectic is also disclosed, comprising the following steps: 1) the molar ratio of citric acid and avanafil (0.9 1.1): (0.9 1.1) were mixed; 2) adding solvent to avanafil and citric acid in the mixture, which was suspended 3); the suspension is fully stirred, collected crystalline powder, drying to obtain avanafil citric acid eutectic. The preparation method of mild reaction conditions, eutectic avanafil citric acid disclosed by the invention has the advantages of simple operation, low impurity content, good reproducibility, low production cost. Avanafil citric acid obtained eutectic solubility was improved, the apparent solubility of 10.95 times the avanafil.

【技术实现步骤摘要】
一种阿伐那非-柠檬酸共晶及其制备方法
本专利技术属于医药化工领域,具体涉及阿伐那非-柠檬酸共晶及其制备方法。
技术介绍
阿伐那非(Avanafil)是一种5型磷酸二酯酶(PhosphodiesteraseEnzymeType5)抑制剂,由日本田边三菱制药株式会社委托美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍(ErectileDysfunction)的药物,已于2012年4月27日获得FDA批准在美国上市,商品名为阿伐那非的化学中文名称为:(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺,化学英文名称为:(S)-4-(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino-2-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-N-(2-pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidinecarboxamide,分子式:C23H26ClN7O3,分子量:483.95,化学结构式如下所示:阿伐那非化合物结构公开于专利US66656935。其在水中的溶解度差,导致口服生物利用度低,仅为38%—41%。到目前为止,已经公开了数项有关阿伐那非晶型的专利,专利CN104628708公开了阿伐那非晶型I;专利CN104628707A及专利WO2014174529A2分别公开了阿伐那非的两种无定型;专利CN104151299A公开了阿伐那非富马酸盐及阿伐那非富马酸盐结晶。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种阿伐那非与柠檬酸形成的共晶;本专利技术的另一目的在于提供一种阿伐那非-柠檬酸共晶的制备方法。阿伐那非与柠檬酸形成的共晶,其中阿伐那非和柠檬酸的摩尔比为1:1。阿伐那非-柠檬酸共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为:6.3±0.2、7.2±0.2、10.2±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、12.4±0.2、12.8±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、15.8±0.2、16.9±0.2、17.7±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、19.3±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.8±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、26.7±0.2、27.2±0.2、29.0±0.2、29.3±0.2、30.1±0.2、31.0±0.2、32.0±0.2、32.5±0.2、33.3±0.2、35.6±0.2、36.0±0.2、36.3±0.2、38.5±0.2、39.4±0.2时具有特征峰。一种阿伐那非-柠檬酸共晶的制备方法,包括如下步骤:1)将阿伐那非与柠檬酸按摩尔比为(0.9-1.1):(0.9-1.1)进行混合;2)向阿伐那非和柠檬酸的混合物中加入溶剂,使其呈混悬状态;3)将上述混悬液充分搅拌,收集所得结晶性粉末,干燥即得到阿伐那非-柠檬酸共晶。步骤1)中阿伐那非与柠檬酸按摩尔比为1:1进行混合。步骤2)中每100mg阿伐那非和柠檬酸的混合物中添加溶剂的量为0.1~10mL。步骤2)中,所述的溶剂为蒸馏水、乙醚、异丙醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中的至少一种。步骤3)中搅拌时的温度为0~70℃。步骤3)中搅拌的时间不低于2h。本专利技术的有益效果是:本专利技术将阿伐那非与柠檬酸按摩尔比(0.9-1.1):(0.9-1.1)进行混合,优选的摩尔比为1:1,可以制备得到产率达90%的阿伐那非-柠檬酸共晶;所获阿伐那非-柠檬酸共晶制备方法反应条件温和,操作简单,杂质含量低,重现性好,生产成本较低。本专利技术设计得到的阿伐那非-柠檬酸共晶的溶解度得到有效提高,表观溶解度为阿伐那非的10.95倍。附图说明图1是阿伐那非-柠檬酸共晶的实测粉末X射线衍射图;图2是阿伐那非的实测粉末X射线衍射图;图3是柠檬酸的实测粉末X射线衍射图;图4是阿伐那非-柠檬酸共晶的核磁共振(NMR)图;图5是阿伐那非-柠檬酸共晶的热重分析(TG)图图6是阿伐那非-柠檬酸共晶的差示扫描热分析(DSC)图;图7是阿伐那非的差示扫描热分析(DSC)图;图8是柠檬酸的差示扫描热分析(DSC)图;图9是阿伐那非-柠檬酸共晶的红外光谱(IR)图;图10是阿伐那非、阿伐那非-柠檬酸共晶在37℃,pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线图。具体实施方式阿伐那非与柠檬酸形成的共晶,其中阿伐那非和柠檬酸的摩尔比为1:1。阿伐那非-柠檬酸共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为:6.3±0.2、7.2±0.2、10.2±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、12.4±0.2、12.8±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、15.8±0.2、16.9±0.2、17.7±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、19.3±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.8±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、26.7±0.2、27.2±0.2、29.0±0.2、29.3±0.2、30.1±0.2、31.0±0.2、32.0±0.2、32.5±0.2、33.3±0.2、35.6±0.2、36.0±0.2、36.3±0.2、38.5±0.2、39.4±0.2时具有特征峰。一种阿伐那非-柠檬酸共晶的制备方法,包括如下步骤:1)将阿伐那非与柠檬酸按摩尔比为(0.9-1.1):(0.9-1.1)进行混合;2)向阿伐那非和柠檬酸的混合物中加入溶剂,使其呈混悬状态;3)将上述混悬液充分搅拌,收集所得结晶性粉末,干燥即得到阿伐那非-柠檬酸共晶。优选的,步骤1)中阿伐那非与柠檬酸按摩尔比为1:1进行混合。优选的,步骤2)中每100mg阿伐那非和柠檬酸的混合物中添加溶剂的量为0.1~10mL;进一步优选的,步骤2)中每100mg阿伐那非和柠檬酸的混合物中添加溶剂的量为0.2~2.0mL。优选的,步骤2)中,所述的溶剂为蒸馏水、乙醚、异丙醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮中的至少一种。优选的,步骤3)中搅拌时的温度为0~70℃;进一步优选的,步骤3)中搅拌时的温度为25~50℃。优选的,步骤3)中搅拌的时间不低于2h;进一步优选的,步骤3)中搅拌的时间为2h~2d。下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明,但不局限于此。实施例1:称取49.2mg阿伐那非与19.2mg柠檬酸于试管中,加入1mL乙醇,封口,于25℃条件下搅拌32h至有大量结晶性白色固体形成,过滤收集白色结晶,室温下真空干燥得到白色粉末状固体57.8mg,产率85.5%。实施例2:称取47.3mg阿伐那非与19.2mg柠檬酸于试管中,加入1mL乙醚,封口,于25℃条件下搅拌32h至有大量结晶性白色固体形成,过滤收集白色结晶,室温下真空干燥得到白色粉末状固体53.1mg,产率78.7%。实施例3:称取49.0mg本文档来自技高网...
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【技术保护点】
阿伐那非与柠檬酸形成的共晶,其中阿伐那非和柠檬酸的摩尔比为1:1。

【技术特征摘要】
1.阿伐那非与柠檬酸形成的共晶,其中阿伐那非和柠檬酸的摩尔比为1:1。2.根据权利要求1所述的共晶,其特征在于:阿伐那非-柠檬酸共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为:6.3±0.2、7.2±0.2、10.2±0.2、11.8±0.2、12.1±0.2、12.4±0.2、12.8±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、14.6±0.2、15.4±0.2、15.8±0.2、16.9±0.2、17.7±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、19.3±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、22.1±0.2、22.3±0.2、22.9±0.2、23.8±0.2、24.3±0.2、24.7±0.2、25.2±0.2、25.4±0.2、26.7±0.2、27.2±0.2、29.0±0.2、29.3±0.2、30.1±0.2、31.0±0.2、32.0±0.2、32.5±0.2、33.3±0.2、35.6±0.2、36.0±0.2、3...

【专利技术属性】
技术研发人员:李金美陈嘉媚鲁统部
申请(专利权)人:中山大学
类型:发明
国别省市:广东,44

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