酮色林的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药原料酮色林的制备方法，特别涉及一种高收率和高纯度的酮色林的制备方法。本发明专利技术所采用的技术方案为：一种高纯度、高收率的酮色林的制备方法，该方法包括如下步骤：(1) 3‑(2‑氯乙基)‑2,4(1H,3H)‑喹唑啉二酮与4‑(4‑氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐发生缩合反应制得酮色林粗品；(2) 将步骤(1)制得的酮色林粗品进行重结晶，即得酮色林纯品，反应式如下所示：

Process for the preparation of a ketone color forest

The invention relates to a preparation method of a medicinal material ketone color forest, in particular to a preparation method of a ketone tree with high yield and high purity. The technical proposal of the invention is a preparation method of high purity and high yield of ketanserin, the method comprises the following steps: (1) 3 (2 chloroethyl) 2,4 (1H, 3H) quinazoline ketone two and 4 (4 fliurobenzoyloxy acyl) piperidine hydrochloride condensation reaction to prepare ketosolin crude product; (2) step (1) of ketosolin crude prepared by re crystallization to obtain ketanserin Chunpin, reaction formula is shown as follows:

【技术实现步骤摘要】
酮色林的制备方法
本专利技术涉及医药原料酮色林的制备方法，特别涉及一种高收率和高纯度的酮色林的制备方法。
技术介绍
酮色林，其化学名称为3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione，通用药名为Ketanserin，其结构式如下：。其为抗高血压药，但对正常人无降压作用。临床主要用于轻、中度或严重的高血压，也用于充血性心力衰竭和雷诺病，另外研究还发现在心肌梗塞、炎性疼痛和性功能障碍上有新的用途。现有的专利申请EP0098499A1公开了酮色林的制备方法，由中间体4-(4-氟苯甲酰基)哌啶和2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮反应制得，反应式如式1所示：。或者如专利US4335127所公开的酮色林由中间体3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮和4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐缩合得到，反应式如式2所示：。但上述文献均没有记载酮色林的纯度，同时市场上的酮色林产品的纯度为95~98%，无法达到医药原料药的质量标准(杂质含量≤0.10%)，此外，采用式2所示的工艺制备产品收率低，仅为27%，因此制备高收率和高纯度的酮色林就显得尤为重要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有酮色林的制备方法收率低和得到的酮色林产品纯度低的问题，本专利技术通过改进现有技术的酮色林合成工艺，制备得到高收率和高纯度的酮色林产品。本专利技术所采用的技术方案为：一种高纯度、高收率的酮色林的制备方法，该方法包括如下步骤：(1)3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮与4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐发生缩合反应制得酮色林粗品；(2)将步骤(1)制得的酮色林粗品进行重结晶，即得酮色林纯品，反应式如下所示：优选地，在步骤(1)中，反应所用的碱为无水碳酸钠，碱的加入量与4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐的物质的量比为4:1；优选地，在步骤(1)中，反应溶剂为4-甲基-2-戊酮；优选地，在步骤(1)中，反应温度为100±2℃，反应时间为72小时；优选地，在步骤(2)中，重结晶步骤所用有机溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂；优选地，在步骤(2)中，重结晶步骤所用有机溶剂甲醇和二氯甲烷的体积比1:2；优选地，在步骤(2)中，酮色林粗品的质量与有机溶剂的体积比为1:24~30(g/mL)。在酮色林的制备合成工艺中，其两个中间体3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮与4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐的缩合反应和将粗品进行重结晶是关键步骤，本专利技术专门对这两个步骤进行了研究，以下将对这两个步骤进行详细描述：关于步骤(1)，本步骤是两个中间体3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮与4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐的缩合反应，该步骤对溶剂和碱的要求较高，若碱和溶剂的选择不适当，对产品质量影响较大，因此，在工艺研究过程中我们对碱和溶剂的选择进行了详细的摸索。经过多次实验摸索，我们研发人员发现若碱性太强，产品中杂质含量就会增多，使工艺后处理操作复杂，因此碱优选为碳酸钠；若溶剂选择不合适，反应液的颜色会加深，严重影响产品的外观和质量，因此溶剂我们优选为4-甲基-2-戊酮。我们研发人员为提高该步骤的收率和产品的纯度，经多次实验探索，反应时间为72小时较为适宜，温度控制在100±2℃，同时控制3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮与4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐的物质的量比为1.05：1，碱的加入量与4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐的物质的量比为4:1，采用此工艺条件，酮色林粗品的收率为92.6%，远远优于文献报道的27%。关于将粗品进行重结晶的步骤，该步骤对产品的质量影响重大，合适的结晶溶剂，合理的结晶操作对减少产品杂质，提高产品收率和纯度起着重要作用。现有技术中有报道酮色林粗品的重结晶步骤所用的溶剂为其两个中间体3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮和4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐缩合反应步骤中所用的溶剂，但对于重结晶后酮色林的纯度均无报道。经多次实验，我们研发人员发现甲醇和二氯甲烷的混合溶剂为最佳的结晶溶剂，甲醇和二氯甲烷的体积比优选为1:2，酮色林粗品与结晶溶剂的质量体积比(g/mL)为1:24~1:30，结晶冷却方式为自然冷却，结晶时间不低于5小时。在此条件下，酮色林纯品结晶回收率在85%以上，而且只需结晶一次，酮色林纯品的纯度达到99.90%以上。本专利技术通过改进中间体3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮与4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐缩合反应及酮色林粗品重结晶的工艺条件，制得高收率和高纯度的酮色林产品。附图说明图1为实施例四酮色林粗品的HPLC数据图，图中杂质A指4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐，杂质B指3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮。图2为实施例四酮色林纯品的核磁数据图。图3为实施例四酮色林纯品的HPLC数据图。图4为实施例五酮色林粗品的HPLC数据图，图中杂质A指4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐，杂质B指3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮。图5为实施例五酮色林纯品的HPLC数据图，杂质B指3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮。具体实施方式酮色林有关物质检测方法色谱条件与系统适用性试验：用C18柱；以磷酸盐（取磷酸二氢钾3.4g加水50ml溶解，加三乙胺10ml，再用水稀释至1000ml）：甲醇=1:1（用磷酸调pH至4.0），检测波长为245nm；供试品溶液：精密称取本品10mg，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度；对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度；测定法：取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高为满量程的10%~20%。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/5（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。实施例一中间体4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐的制备步骤一1-乙酰基-4-哌啶甲酸的制备将原料4-哌啶甲酸300g(2.3mol)分散于1.5L乙酸酐中，回流搅拌过夜，用TLC法(HSGF254硅胶板，展开剂：V甲醇:V乙酸乙酯=1:6)监测反应进程，反应终止后，回收乙酸酐，向剩余物中加入500mL甲基叔丁基醚，搅拌过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL×2)洗涤，烘干，得白色固体330g，收率83%，mp180~181℃。步骤二1-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶的制备将1-乙酰基-4-哌啶甲酸200g缓慢溶于1.5L氯化亚砜中，室温搅拌4h，用砂芯漏斗过滤，过滤要保护好，少接触空气，用500mL甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥(T=50℃)，得1-乙酰基-4-哌啶甲酰氯213g。将无水三氯化铝276g分散于1L氟苯中，搅拌条件下缓慢加入213g1-乙酰基-4-哌啶甲酰氯(温度30~70℃)，加完回流3h，用TLC法(HSGF254硅胶板，展开剂：V二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酮色林的制备方法，该方法包括如下步骤：(1) 3‑(2‑氯乙基)‑2,4(1H,3H)‑喹唑啉二酮与4‑(4‑氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐发生缩合反应制得酮色林粗品；(2) 将步骤(1)制得的酮色林粗品进行重结晶，即得酮色林纯品。

【技术特征摘要】
1.一种酮色林的制备方法，该方法包括如下步骤：(1)3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮与4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐发生缩合反应制得酮色林粗品；(2)将步骤(1)制得的酮色林粗品进行重结晶，即得酮色林纯品。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应所用的碱为无水碳酸钠，碱的加入量与4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐的物质的量比为4:1。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应溶剂为4-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：阮诗文，詹家明，徐丽萍，于楠，于梦轩，
申请(专利权)人：上海鼎雅药物化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31