The invention belongs to the field of chemical synthesis, in particular relates to a preparation method of Kirby tartini. This method is based on the 2,3,4 three fluorobenzoic acid benzyl ester as the starting material, through substitution, deprotection reaction and amidation reaction, catalytic addition reaction steps by Kirby tartini. The method has the advantages of low cost, easy availability, easy operation of the process line segment and high yield, and environment friendly, and is suitable for industrial mass production.
【技术实现步骤摘要】
一种卡比替尼的化学合成方法
本专利技术属于化学合成领域,具体涉及一种抗肿瘤药卡比替尼的化学合成方法。
技术介绍
黑色素瘤,又称恶性黑色素瘤,是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤,常见于皮肤,亦见于黏膜、眼脉络膜等部位。人体长时间暴露在紫外线照射下,是黑色素瘤形成的主要原因。虽然黑色素瘤只占所有皮肤癌患者的5%,但近几十年增长迅速。黑色素瘤是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种,容易出现远处转移,且死亡率极高。恶性黑色素瘤治疗方法主要有:手术治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗。恶性黑色素瘤的恶性程度高,易转移,一旦确诊应尽快手术切除,因此外科手术切除病变是治疗该病的主要方法,但愈后差,容易复发,因此临床常用化疗方法治疗,虽然化疗药物曾一度作为恶性黑色素瘤脑转移治疗的标准方案,但现有化疗药物均未明显延长患者生存期,治疗效果有限。免疫治疗目前主要有抗细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抗体治疗和抗程序性死亡-1(PD-1)抗体治疗。但价格非常昂贵,无法普及。靶向治疗包括c-Kit激酶抑制剂、B-RAF抑制剂和MEK抑制剂。2013年美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南中将c-Kit激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)作为Kit突变的转移性黑色素瘤的指导用药。威罗菲尼(Vemurafenib)和卡比替尼(Cobimetinib)分别作为B-RAF抑制剂和MEK抑制剂,多靶点阻断细胞通路,降低了不良发应发生率,且价格适中,得到了很高的认可度,在临床上值得推广。卡比替尼是美国Exelixis公司和Genentech公司联合研发的抗肿瘤新药,商品名为Cotellic,后由瑞士 ...
【技术保护点】
一种卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,包含如下步骤:
【技术特征摘要】
1.一种卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,包含如下步骤:1):在有机碱存在下,化合物1与2-氟-4-碘苯胺反应得化合物2;2):在Pd/C存在下,化合物2加氢脱保护得化合物3;3):在缩合试剂存在下,化合物3经酰胺化反应得化合物4;4):在过渡金属和/或过渡金属盐存在下,化合物4与2-卤代哌啶在溶剂中反应得卡比替尼。2.根据权利要求1所述的卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,步骤1)中所用有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、吡啶中的任一种。3.根据权利要求2所述的卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,步骤1)中所用有机碱为N,N-二异丙基乙胺。4.根据权利要求1所述的卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,步骤2)中所用Pd/C为10%Pd/C。5.根据权利要求1所述的卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,步骤3)中所用缩合试剂为EDCI/DMAP、PyBOP/DIEA、HOBt/DIC中的任一种。6.根据权利要求5所述的卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,步骤3)中所用缩合试剂为EDCI/DMAP。7.根据权利要求1所述的卡比替尼的制备方法,其特征在于,步骤4)中所用2-卤代哌啶为(R)-2-氯哌啶、(R)-2-溴哌啶、(R)-2-碘哌啶中的任一种。8.根据权利要求1所述的卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,步骤4)中所用溶剂为水有机溶剂的混合溶剂;步骤4)中所述过渡金属为锌、锡、铟、钐、钕中的任一种;步骤4)中所述过渡金属盐为二氯化锡、氯化铟、三氯化铟、二碘化钐中的任一种。9.根...
【专利技术属性】
技术研发人员:石茂健,周金辉,徐志强,管华,上官国强,
申请(专利权)人:济宁医学院,
类型:发明
国别省市:山东,37
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