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一种卡比替尼的化学合成方法技术

技术编号:15680133 阅读:204 留言:0更新日期:2017-06-23 09:25
本发明专利技术属于化学合成领域,具体涉及一种卡比替尼的制备方法。该方法以2,3,4‑三氟苯甲酸苄酯为起始原料,通过取代反应、脱保护反应、酰胺化反应、催化加成反应等步骤得到卡比替尼。该方法原料价廉易得,工艺路线段,工反应过程易于操作,收率高,且环境友好,适合工业化大批量生产。

A method for chemical synthesis, Kirby

The invention belongs to the field of chemical synthesis, in particular relates to a preparation method of Kirby tartini. This method is based on the 2,3,4 three fluorobenzoic acid benzyl ester as the starting material, through substitution, deprotection reaction and amidation reaction, catalytic addition reaction steps by Kirby tartini. The method has the advantages of low cost, easy availability, easy operation of the process line segment and high yield, and environment friendly, and is suitable for industrial mass production.

【技术实现步骤摘要】
一种卡比替尼的化学合成方法
本专利技术属于化学合成领域,具体涉及一种抗肿瘤药卡比替尼的化学合成方法。
技术介绍
黑色素瘤,又称恶性黑色素瘤,是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤,常见于皮肤,亦见于黏膜、眼脉络膜等部位。人体长时间暴露在紫外线照射下,是黑色素瘤形成的主要原因。虽然黑色素瘤只占所有皮肤癌患者的5%,但近几十年增长迅速。黑色素瘤是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种,容易出现远处转移,且死亡率极高。恶性黑色素瘤治疗方法主要有:手术治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗。恶性黑色素瘤的恶性程度高,易转移,一旦确诊应尽快手术切除,因此外科手术切除病变是治疗该病的主要方法,但愈后差,容易复发,因此临床常用化疗方法治疗,虽然化疗药物曾一度作为恶性黑色素瘤脑转移治疗的标准方案,但现有化疗药物均未明显延长患者生存期,治疗效果有限。免疫治疗目前主要有抗细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)抗体治疗和抗程序性死亡-1(PD-1)抗体治疗。但价格非常昂贵,无法普及。靶向治疗包括c-Kit激酶抑制剂、B-RAF抑制剂和MEK抑制剂。2013年美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南中将c-Kit激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)作为Kit突变的转移性黑色素瘤的指导用药。威罗菲尼(Vemurafenib)和卡比替尼(Cobimetinib)分别作为B-RAF抑制剂和MEK抑制剂,多靶点阻断细胞通路,降低了不良发应发生率,且价格适中,得到了很高的认可度,在临床上值得推广。卡比替尼是美国Exelixis公司和Genentech公司联合研发的抗肿瘤新药,商品名为Cotellic,后由瑞士罗氏公司开发用于实体瘤治疗。该药属于口服小分子MEK抑制剂,MEk是一种蛋白激酶,是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的一部分,该通路可促进细胞的分裂和存活,在人类癌症(包括黑色素瘤)中往往处于激活状态。卡比替尼能够选择性阻断MEK蛋白的活性,从而阻断其下游的信号通路传导。在体外和异种移植肿瘤模型的研究中,卡比替尼在肿瘤中浓度高且停留时间长,具有显著的抗肿瘤活性。卡比替尼的化学名为[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基][3-羟基-3-(2S)-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮,分子式为C21H21F3IN3O2,分子量为531.31,结构式如下:关于卡比替尼的化学合成方法已有多个专利以及文献报道。专利WO2007044515A1、WO2008076415A1、WO2008124085A3及文献NovelCarboxamide-BasedAllostericMEKInhibitors:DiscoveryandOptimizationEffortstowardXL518(GDC-0973)(KDRice,NAay,NKAnand,etal.AcsMedicinalChemistryLetters,2012,3(5):416-421)均报道了如下的一种卡比替尼的合成路线。由于合成过程中需要多次手性拆分,合成步骤繁琐,收率低,从而限制了该合成方法的工业化前景。专利WO2014059422公开了一种卡比替尼及其类似物的制备方法,该方法以手性氨基醇为手性诱导试剂,使其手性的获得更加方便和经济。其合成路线如下。但是,其反应条件过于苛刻(超低温-78oC,绝对无水无氧),原料价格昂贵,难以获得,强碱性试剂稳定性差限制了该条路线的工业化生产。专利CN201510906811.2专利公布了卡比替尼的合成方法,该方法合成路线如下,以(2S)-2-哌啶为起始原料,经过多步合成得到目标产物,该条线路合成过程中涉及到氰化物,且合成路线长,综合收率低,合成过程具有高危险性、高污染性以及合成成本高的缺点。专利CN201510121274.0公布了一种3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的衍生物的合成方法,并以该化合物合成了卡比替尼,该方法以3-羰基-N-取代-环丁胺为起始原料,经过多步合成得到3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的衍生物,该化合物经过进一步酰胺化、脱保护得到了目标产物卡比替尼。该条线路涉及到正丁基锂以及超低温(-50oC~-78oC)并且需要手性拆分,限制了该条路线的工业化放大应用。专利CN201610361955.9公布了一种卡比替尼的合成方法,该方法将(R)-N-Boc-2-甲酸哌啶先后进行成盐反应、溴化反应、格氏反应、脱氨基反应、酰胺化反应、取代反应以及脱保护反应,得到卡比替尼。该条线路涉及到两次格式反应,反应操作繁琐,成本较高。综上所述,目前针对卡比替尼的合成方法已有较多研究报道,但均存在诸多缺陷,如原料难得、合成步骤过长、产率较低拆分难度大、环境污染严重等。这些不利因素限制了卡比替尼的工业化生产,因此有必要开发起始原料便宜易得,合成工艺简洁易操作,合成过程经济环保,最终产物质量上乘的制备工艺。
技术实现思路
针对现有合成工艺存在的上述技术问题,本专利技术的目的是提供一种新的卡比替尼的制备方法。该方法原料便宜易得,反应条件温和,反应路线短,合成产率高、环境污染低的优点,适宜工业化生产。为实现上述目的,本专利技术的技术方案如下:一种卡比替尼的化学合成方法,包含如下步骤:1):在有机碱存在下,化合物1与2-氟-4-碘苯胺反应得化合物2;2):在Pd/C存在下,化合物2加氢脱保护得化合物3;3):在缩合试剂存在下,化合物3经酰胺化反应得化合物4;4):在过渡金属和/或过渡金属盐存在下,化合物4与2-卤代哌啶在溶剂中反应得卡比替尼。作为本专利技术技术方案的进一步优化,上述步骤1)中所用有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、吡啶中的任一种。作为本专利技术技术方案的进一步优化,上述步骤1)中所用有机碱为所用有机碱为N,N-二异丙基乙胺。作为本专利技术技术方案的进一步优化,上述步骤2)中所用Pd/C为10%Pd/C。作为本专利技术技术方案的进一步优化,上述步骤3)中所用缩合试剂为EDCI/DMAP、PyBOP/DIEA、HOBt/DIC中的任一种。作为本专利技术技术方案的进一步优化,上述步骤3)中所用缩合试剂为EDCI/DMAP。作为本专利技术技术方案的进一步优化,上述步骤4)中所用2-卤代哌啶为(R)-2-氯哌啶、(R)-2-溴哌啶、(R)-2-碘哌啶中的任一种。作为本专利技术技术方案的进一步优化,上述步骤4)中所用溶剂为水有机溶剂的混合溶剂;步骤4)中所述过渡金属为锌、锡、铟、钐、钕中的任一种;步骤4)中所述过渡金属盐为二氯化锡、氯化铟、三氯化铟、二碘化钐中的任一种。作为本专利技术技术方案的进一步优化,上述步骤4)中所用溶剂H2O和THF的混合溶剂;步骤4)中所述过渡金属为锌;所述过渡金属盐为三氯化铟。作为本专利技术技术方案的进一步优化,前述卡比替尼的化学合成方法包含如下步骤:1):将化合物1溶于DMF,搅拌溶清,加入2-氟-4-碘苯胺后,0oC下搅拌逐滴加入N,N-二异丙基乙胺,加料完毕后置于60oC下反应6h,然后向反应液中加入HCl溶液搅拌,然后向反应液中加入乙酸乙酯,萃取,收集有机层,水层以乙酸乙酯萃取,合并有机层,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸馏除去乙酸乙酯,得黄色油状液体,经柱层析纯化得化合物2;2):将10%Pd/C和化合物2溶于无水乙醇中,室温条件下H2加本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,包含如下步骤:

【技术特征摘要】
1.一种卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,包含如下步骤:1):在有机碱存在下,化合物1与2-氟-4-碘苯胺反应得化合物2;2):在Pd/C存在下,化合物2加氢脱保护得化合物3;3):在缩合试剂存在下,化合物3经酰胺化反应得化合物4;4):在过渡金属和/或过渡金属盐存在下,化合物4与2-卤代哌啶在溶剂中反应得卡比替尼。2.根据权利要求1所述的卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,步骤1)中所用有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、吡啶中的任一种。3.根据权利要求2所述的卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,步骤1)中所用有机碱为N,N-二异丙基乙胺。4.根据权利要求1所述的卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,步骤2)中所用Pd/C为10%Pd/C。5.根据权利要求1所述的卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,步骤3)中所用缩合试剂为EDCI/DMAP、PyBOP/DIEA、HOBt/DIC中的任一种。6.根据权利要求5所述的卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,步骤3)中所用缩合试剂为EDCI/DMAP。7.根据权利要求1所述的卡比替尼的制备方法,其特征在于,步骤4)中所用2-卤代哌啶为(R)-2-氯哌啶、(R)-2-溴哌啶、(R)-2-碘哌啶中的任一种。8.根据权利要求1所述的卡比替尼的化学合成方法,其特征在于,步骤4)中所用溶剂为水有机溶剂的混合溶剂;步骤4)中所述过渡金属为锌、锡、铟、钐、钕中的任一种;步骤4)中所述过渡金属盐为二氯化锡、氯化铟、三氯化铟、二碘化钐中的任一种。9.根...

【专利技术属性】
技术研发人员:石茂健周金辉徐志强管华上官国强
申请(专利权)人:济宁医学院
类型:发明
国别省市:山东,37

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