双呋喃酮基联苯胺衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了双呋喃酮基联苯胺衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术双呋喃酮基联苯胺衍生物通过双Michael加成‑消除反应合成。本发明专利技术的双呋喃酮基联苯胺衍生物对脑胶质瘤、食管癌、乳腺癌、肝癌及鼻咽癌等肿瘤细胞有明显的抑制作用，尤其对脑胶质瘤细胞C6和乳腺癌细胞MCF‑7有很强的抑制活性，IC

Furazolidone derivatives and their use in the preparation of antitumor drugs

The present invention discloses bis furan ketone base aniline derivative and its application in preparing antitumor medicine. The invention of double Furaneol benzidine derivatives by Michael addition double elimination reaction synthesis. The invention of the double furan ketone benzidine derivatives had obvious inhibitory effect on glioma, esophageal cancer, breast cancer, liver cancer and nasopharyngeal cancer cells, especially on glioma cells and breast cancer cell line C6 MCF 7 had a strong inhibitory activity, IC

【技术实现步骤摘要】
双呋喃酮基联苯胺衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术涉及含2(5H)-呋喃酮结构单元的抗肿瘤活性化合物制备
，具体涉及一类双呋喃酮基联苯胺衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
许多联苯类化合物具有抗菌、抗癌等生物活性，使联苯结构单元在药物分子的设计与合成中最近越来越受到重视。许多含有的2(5H)-呋喃酮结构单元的天然产物具有抗肿瘤、抗菌等生物活性，基于简单2(5H)-呋喃酮类中间体利用简洁的反应合成新的具有抗肿瘤活性化合物，寻找和开发高效低毒的抗肿瘤药物，一直是药物化学家们的努力目标。但是，目前仅有极少的文献报道将2(5H)-呋喃酮结构与联苯结构同时构建于潜在生物活性分子中的研究(Guerrero,M.D.；Aquino,M.；Bruno,I.；Terencio,M.C.；Paya,M.；Riccio,R.；Gomez-Paloma,L.J.Med.Chem.2007,50,2176；关丽涛,莫广珍,吴彦城,梁欣榆,罗俏芳,汪朝阳,有机化学,2015,35,1081；叶斌,莫广珍,关丽涛,吴彦城,陈任宏,汪朝阳,有机化学,2015,35,2420)，并且报道其生物活性的更少。鉴于此，本申请以3,4-二卤-5-取代-2(5H)-呋喃酮、联苯胺等为原料，通过简单易行的Michael加成-消除反应，首次合成了系列具有一定抗肿瘤活性的双呋喃酮基联苯胺衍生物，这类新化合物的抗肿瘤活性未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类双呋喃酮基联苯胺衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用。本专利技术双呋喃酮基联苯胺衍生物，具有如下结构式：式Ⅰ中，X为卤素Br或Cl；R1为C1-C3烷基或乙酰基。进一步地，所述双呋喃酮基联苯胺衍生物通过Michael加成-消除反应合成，反应式如下：进一步地，所述反应的温度为65～85℃，反应时间为24～48小时。所述的双呋喃酮基联苯胺衍生物应用于制备抗肿瘤药物。进一步地，所述的肿瘤包括脑胶质瘤、食管癌、乳腺癌、肝癌或鼻咽癌。进一步地，所述抗肿瘤药物由所述的双呋喃酮基联苯胺衍生物以及药学上可接受的辅助剂组成。进一步地，所述抗肿瘤药物为片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂或注射剂。进一步地，所述抗肿瘤药物的给药途径包括口服、静脉、肌肉或皮肤给药。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果本专利技术的双呋喃酮基联苯胺衍生物对脑胶质瘤、食管癌、乳腺癌、肝癌及鼻咽癌等肿瘤细胞有明显的抑制作用，特别是对脑胶质瘤细胞C6和乳腺癌细胞MCF-7具有很强的抑制活性，IC50值分别可达12.1±0.9μM和20.1±1.9μM。具体实施方式以下结合实例对本专利技术的具体实施作进一步说明，但本专利技术的实施和保护范围不限于此。本专利技术实施例中双呋喃酮基联苯胺衍生物通过Michael加成-消除反应合成，反应式如下：实施例1化合物1的合成如反应式Ⅱ，将1.50mol5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和0.50mol联苯胺加入到4mL四氢呋喃中，再加入6当量的碱KF，N2保护下85℃反应回流36小时；反应完毕，用饱和食盐水和二氯甲烷处理，得到的有机层用蒸馏水洗涤、干燥后，减压旋干溶剂，残余物经柱层析分离，得到目标化合物1，其结构式与表征如下：淡黄色粘稠固体,60.9％；UV-vis(CH2Cl2)λmax:323.0nm；1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ:3.31(s,6H,2CH3),6.29(s,2H,2CH),7.60(d,J＝8.0Hz,4H,ArH),7.68(d,J＝8.0Hz,4H,ArH),9.79(s,2H,2NH)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz),δ:55.3,76.5,99.6,124.2,127.0,136.3,137.3,157.4,167.8；IR(film),ν,cm-1:3265(N-H伸缩振动),3049(不饱和C-H伸缩振动),2938,2855(饱和C-H伸缩振动),1742(C＝O伸缩振动),1641(C＝C伸缩振动),1607,1503,1447,1395(苯环骨架伸缩振动),1319(C-N伸缩振动),1244,1192,1128(C-O-C伸缩振动),953(C-O-C弯曲振动),822(苯环对二取代),515(C-Br伸缩振动)；CalcdforC22H17Br2N2O6-([M-H]-),m/z:564.94(100.0％),Found:564.91(100.0％)；Anal.CalcdforC22H18Br2N2O6:C,46.67；H,3.20；N,4.95,Found:C,46.76；H,3.11；N,4.94。实施例2化合物2的合成如反应式Ⅱ，将1.50mol5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和0.50mol联苯胺加入到4mL四氢呋喃中，再加入6当量的碱KF，N2保护下75℃反应回流36小时；反应完毕，用饱和食盐水和二氯甲烷处理，得到的有机层用蒸馏水洗涤、干燥后，减压旋干溶剂，残余物经柱层析分离，得到目标化合物2，其结构式与表征如下：淡黄色粘稠固体,50.9％；UV-vis(CH2Cl2)λmax:320.0nm；1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ:3.36(s,6H,2CH3),6.30(s,2H,2CH),7.31(d,J＝8.0Hz,4H,ArH'),7.71(d,J＝8.0Hz,4H,ArH),9.92(s,2H,2NH)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz),δ:55.4,88.9,98.7,123.7,127.0,136.2,137.3,154.2,167.3；IR(film),ν,cm-1:3265(N-H伸缩振动),3049(不饱和C-H伸缩振动),2930,2855(饱和C-H伸缩振动),1753(C＝O伸缩振动),1649(C＝C伸缩振动),1607,1503,1420(苯环骨架伸缩振动),1319(C-N伸缩振动),1256,1192,1132(C-O-C伸缩振动),957(C-O-C弯曲振动),818(苯环对二取代),743(C-Cl伸缩振动)；CalcdforC22H17Cl2N2O6-([M-H]-),m/z:475.05(100.0％),Found:474.96(100.0％)；Anal.CalcdforC22H18Cl2N2O6:C,55.36；H,3.80；N,5.87,Found:C,55.33；H,3.92；N,5.68。实施例3化合物3的合成如反应式Ⅱ，将1.50mol5-乙氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和0.50mol联苯胺加入到4mL四氢呋喃中，再加入6当量的碱KF，N2保护下75℃反应回流48小时；反应完毕，用饱和食盐水和二氯甲烷处理，得到的有机层用蒸馏水洗涤、干燥后，减压旋干溶剂，残余物经柱层析分离，得到目标化合物3，其结构式与表征如下：淡黄色粘稠固体,53.4％；UV-vis(CH2Cl2)λmax:320.0nm；1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ:0.97(t,J＝8.0Hz,6H,2CH3),3.49-3.71(m,4H,2CH2),6.34(s,2H,2CH),7.33(d,J＝8.0Hz,4H,ArH),7.本文档来自技高网...

【技术保护点】
双呋喃酮基联苯胺衍生物，其特征在于，具有如下结构式：

【技术特征摘要】
1.双呋喃酮基联苯胺衍生物，其特征在于，具有如下结构式：式Ⅰ中，X为卤素Br或Cl，R1为C1-C3烷基或乙酰基。2.根据权利要求1所述的双呋喃酮基联苯胺衍生物，其特征在于，所述双呋喃酮基联苯胺衍生物通过Michael加成-消除反应合成，反应式如下：3.根据权利要求2所述的双呋喃酮基联苯胺衍生物，其特征在于，所述反应的温度为65～85℃，反应时间为24～48小时。4.权利要求1所述的双呋喃酮基联苯胺衍生物应用于制备抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪朝阳，吴彦城，
申请(专利权)人：华南师范大学，
类型：发明
国别省市：广东,44