一种氟班色林中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了属于杂环化合物领域，具体涉及一种氟班色林中间体的制备方法，包括以下步骤：1）将1‑(3‑三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐溶解在溶剂a中，并在碱存在下与2‑卤代乙醇或环氧乙烷反应得到2‑(4‑(3‑三氟甲基苯基)哌嗪‑1‑乙醇；2）将2‑(4‑(3‑三氟甲基苯基)哌嗪‑1‑乙醇与氯化试剂化合物反应，得到式I化合物。该制备方法不仅提高了反应选择性，减少了杂质的生成，提高了产品的纯度，且操作更为简便，对环境更友好，有益于工业化大规模生产。

Method for preparing intermediate of fluorine class

The present invention belongs to the field of heterocyclic compounds, particularly relates to a method for preparing flibanserin intermediates, which comprises the following steps: 1) 1 (3 three trifluoromethyl phenyl) piperazine hydrochloride dissolved in solvent A, and in the presence of alkali and 2 halogenated alcohol or ethylene oxide reaction 2 (4 (3 three trifluoromethyl phenyl) piperazine 1 ethanol; 2 (4) 2 (3 three trifluoromethyl phenyl) piperazine 1 reaction of ethanol and chloride compounds, are compounds of formula I. The preparation method not only improves the reaction selectivity, reduces the generation of impurities, improves the purity of the product, and the operation is simpler, more friendly to the environment, and is beneficial to large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种氟班色林中间体的制备方法
本专利技术属于杂环化合物领域，具体涉及一种氟班色林中间体的制备方法。
技术介绍
氟班色林(Flibanserin)是一种5-HT1α激动剂和5-HT2α拮抗剂，早期曾作为抗抑郁药物进行研究。2015年8月，由萌芽制药(Sprout)开发的氟班色林片获FDA批准上市，用于治疗绝经前女性性欲障碍，是世界范围内首个上市的治疗女性性欲障碍的化学药。氟班色林的化学名为：1-[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，以盐酸盐形式公开于欧洲专利申请EP0526434中，具有以下的化学结构：关于氟班色林的合成路线和制备方法报道较少。欧洲专利EP1414816中公开了利用合适的苯并咪唑酮与哌嗪衍生物制备氟班色林的方法，其中，中间体II的X表示一选自氯，溴，碘，甲磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基及对-甲苯磺酸酯基的离去基。但并没有提供中间体Ⅱ的制备方法。世界专利WO2010128516公开了一种改进的氟班色林的制备方法，采用二(2-氯乙基)胺或二乙醇胺与保护的苯并咪唑酮衍生物进行取代缩合，最终制得目标化合物氟班色林。但该方法存在反应步骤多、副反应难以控制和成本较高等弊端。关于中间体Ⅱ的制备方法，专利申请WO2010036395中公开了利用1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐和1-溴-2-氯乙烷制备中间体Ⅱ(X为Cl)的方法。另外，Colabufo等人，J.Med.Chem.,51,7602–7613(2008)公开了利用1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和氯乙酰氯通过2步反应制备中间体Ⅱ的方法。1-溴-2-氯乙烷的反应选择性低，副反应较多，后处理复杂。1-溴-2-氯乙烷为高毒性试剂，而另一种方法中使用到的氯乙酰氯也是高毒、高刺激性的腐蚀性溶剂，这些试剂都是非环境友好的，而且不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种氟班色林中间体的制备方法。该制备方法不仅提高了反应选择性，减少了杂质的生成，提高了产品的纯度，且操作更为简便，对环境更友好，有益于工业化大规模生产。为达到上述目的，本专利技术提供如下基础方案一：一种氟班色林中间体的制备方法，包括以下步骤：1)将1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐溶解在溶剂a中，并在碱存在下与2-卤代乙醇或环氧乙烷反应得到2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇；2)将2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇与氯化试剂化合物反应，得到式I化合物:本方案具有如下优点：本方案中的式I化合物即为中间体II，本专利技术提供了一种改进的制备氟班色林中间体II的方法。本专利技术通过使用毒性更小的2-卤代乙醇作为起始原料，不仅操作简单，对环境更友好，而且卤代物参与反应，有两个反应位点，反应选择性提高，产品收率较高，可达到72％以上。优化方案1，对基础方案一的进一步优化，所述2-卤代乙醇选自2-溴乙醇、2-氯乙醇或2-碘乙醇。申请人通过实验发现，采用上述原料能够提高产品的收率。优化方案2，对基础方案一的进一步优化，所述2-卤代乙醇或环氧乙烷与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐的摩尔比为1/1～10/1。申请人通过实验发现，采用上述配比能够提高原料的有效利用率。优化方案3，对基础方案一的进一步优化，所述溶剂a选自分子量200以下的低分子量醇类溶剂、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环的至少一种，所述溶剂a的体积与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐的质量的体积/质量比为3/1～50/1ml/g。申请人通过实验发现，采用上述溶剂a以及相应配比的量，不但能够提高产品的收率，而且还能提高原料的有效利用率。优化方案4，对基础方案一的进一步优化，所述碱选自无机碱：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸锂的至少一种，或选自有机碱：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或甲基吗啉的至少一种，所述的碱与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐的摩尔比为1/1～5/1。申请人通过实验发现，采用上述碱以及相应配比的量，不但能够提高产品的收率，而且还能提高原料的有效利用率。优化方案5，对基础方案一的进一步优化，所述的氯化试剂选自氯化亚砜、硫酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷，所述氯化试剂与2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的摩尔比为1/1～10/1。采用上述氯化试剂以及相应配比的量，不但能够提高产品的收率，而且还能提高原料的有效利用率。优化方案6，对基础方案一的进一步优化，步骤2中，在溶剂b中进行反应，所述溶剂b选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁醚、乙醚、异丙醚、甲苯、二甲苯、苯的一种或多种，溶剂b的体积与2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的质量的体积/质量比为0/1～50/1ml/g。本方案中，申请人发现，在溶剂b中进行反应时，能有效提高反应的收率。优化方案7，对基础方案一、优化方案1-6任一项的进一步优化，所述2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇与氯化试剂的反应是在0度至回流温度下进行，所述1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐在溶剂a中，在碱存在下与2-卤代乙醇或环氧乙烷的反应是在室温至回流温度下进行，回流温度为溶剂a或者溶剂b的沸点。申请人在试验中发现，在上述条件下进行反应时，反应的效率较高。具体实施方式下面通过具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明：以下实施例中，实施例1～16为2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的制备，实施例1详细说明了2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的制备，实施例2～16在表1中体现，未体现的部分与实施例1相同；实施例17～29为中间体II的制备，实施例17详细说明了中间体II的制备，实施例18～29在表2中体现，未体现的部分与实施例1相同；实施例30为氟班色林的合成。实施例1：2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的制备(1)向250ml反应瓶中加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐(35.0g，0.131mol)、NaOH(13.1g，0.328mol)和乙醇280ml，搅拌；(2)加入2-溴乙醇(32.8g，0.26mol)，加热回流，以薄层色谱监控反应终点；(3)将反应物过滤，滤渣用100ml乙醇洗涤，合并淋洗液与滤液，减压浓缩，浓缩所得物中加入水，并加入NaOH调节pH大于11，搅拌；(4)用二氯甲烷(150ml*2)进行提取，提取2次，合并有机层，并用食盐水洗涤(200ml*2)，再用无水硫酸钠干燥；(5)过滤、减压浓缩得到黄色油状物2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇34.6g，经检测，收率达到96％。实施例2～16：实施例2～16中的各原料用量、制备过程的工艺参数以及制备的2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇产量和收率如表1所示：表1实施例17：中间体II的制备(1)500ml反应瓶中加入2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇(33.0g，0.12mol)，DCM(330ml)，搅拌，冰水浴冷却，本专利中所用的DCM为二氯甲烷；(2)滴加入氯化亚砜(57.0g，0.479mol)的DCM溶液(30ml)，加完后升温回流2h；(3)反应完毕减压浓缩，浓缩所得物加入乙醇重结晶，可得白色固体粉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将1‑(3‑三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐溶解在溶剂a中，并在碱存在下与2‑卤代乙醇或环氧乙烷反应得到2‑(4‑(3‑三氟甲基苯基)哌嗪‑1‑乙醇；2)将2‑(4‑(3‑三氟甲基苯基)哌嗪‑1‑乙醇与氯化试剂化合物反应，得到以下的式I化合物：

【技术特征摘要】
1.一种氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐溶解在溶剂a中，并在碱存在下与2-卤代乙醇或环氧乙烷反应得到2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇；2)将2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇与氯化试剂化合物反应，得到以下的式I化合物：2.根据权利要求1所述的一种氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，所述2-卤代乙醇选自2-溴乙醇、2-氯乙醇或2-碘乙醇。3.根据权利要求1所述的一种氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，所述2-卤代乙醇或环氧乙烷与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐的摩尔比为1/1～10/1。4.根据权利要求1所述的一种氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂a选自分子量200以下的低分子量醇类溶剂、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环的至少一种，所述溶剂a的体积与1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪盐酸盐的质量的体积/质量比为3/1～50/1ml/g。5.根据权利要求1所述的一种氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，所述碱选自无机碱：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹小燕，蔡云峰，李秋丽，张荷明，
申请(专利权)人：广州隽沐生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44