一种法匹拉韦的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种法匹拉韦的合成方法，3‑氨基吡嗪‑2‑羧酸与醇发生酯化反应、溴化反应、重氮化反应、氨解反应、氯代‑脱水反应以及一锅串联的芳环氟代反应、氰基水解反应和芳环羟基取代反应，随后再经纯化处理，制得法匹拉韦。该方法以3‑氨基‑2‑羧基吡嗪为原料，经8步反应合成法匹拉韦，总收率为26％。本发明专利技术中关键中间体3、6采用重结晶法纯化，避免了文献中柱层析分离；最后3步反应采用一锅法完成，简化了操作。该合成方法提高了收率，成本较低且绿色经济，有利于工业化生产。

A method for synthesizing the law horses Labbe

The invention discloses a method for synthesizing 3 law horses Labbe, aminopyrazine 2 carboxylic acid and alcohol esterification, bromination, diazotization reaction and aminolysis reaction, chlorination and dehydration reaction pot series of aromatic ring fluoronation, cyano hydrolysis and aromatic ring hydroxyl substitution reaction, then after purification, Defapilawei system. This method takes the 3 amino 2 carboxyl pyrazine as raw material, was synthesized by 8 step reaction law horses Labbe total yield was 26%. The key intermediates 3 and 6 of the present invention are purified by recrystallization, thereby avoiding column chromatography separation in the literature; the last 3 steps are accomplished by a pot method, and the operation is simplified. The synthetic method has the advantages of improved yield, low cost, green economy and favorable industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种法匹拉韦的合成方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及法匹拉韦的新制备方法。
技术介绍
法匹拉韦(favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，分子式为：C5H4N3O2F，分子量为：157.1，具有如下结构式：法匹拉韦由日本富山化学有限公司研究开发，2011年，在日本完成III期临床试验，2014年批准上市，临床上主要用于流感治疗，它是RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂类的广谱抗病毒药物。研究表明，法匹拉韦在细胞内酶的作用下形成法匹拉韦-呋喃核糖基-5-三磷酸(T-705RTP)，竞争性地抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶，从而抑制病毒基因组复制和转录；同时也可以浸入到病毒基因，诱发突变发挥抗病毒作用。目前，国内外法匹拉韦的主要合成方法大致如下：路线一：专利WO00/01569报道，用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯经重氮化后用甲醇醇解、钯催化下氨基取代及氨解制得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，经重氮化及氟取代，然后在三甲基硅烷和碘化钠作用下得到目标化合物(合成线路见方程式1)。此法将氨基取代反应中所使用的催化剂(二亚苄基丙酮)二钯和(S)-(-)-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘价格较昂贵，且在最后一步反应中用三甲基氯硅烷和碘化钠去甲基化反应难以控制，收率低，不适合于工业生产。另外，该合成线路的最后需要制备成二环己胺盐，成盐之后再进行腈水解反应，两步的收率为26.4％，且水分对二环己胺成盐反应的影响很大，水分过多则不易成盐，导致收率降低，对实验操作要求较高。方程式1路线二：专利CN102775358A报道，用3-氨基-2-吡嗪甲酸作为起始原料经过羟基化、酯化、胺化、硝化、还原、氟化六步反应制得目标化合物(合成线路见方程式2).虽然反应路线较短，但由于6-硝基-3-羟基-2-吡嗪酰胺在一般有机溶剂中溶解度有限，将其还原成氨基化合物较困难，该步骤使用了昂贵钯试剂，总收率较低。方程式2路线三：李行舟等以氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为原料，经中和、氨解、环合、溴化、氯代及脱水、氟化、选择性水解、成盐纯化、水解得到法匹拉韦。该路线较长，收率较低，只有9％(合成线路见方程式3)。肖新荣等同样以氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为起始原料，氨水氨解后与乙二醛环合直接制得3-羟基-2-吡嗪酰胺、经硝化、氯代、氟代、水解成盐后、再经过氧化氢氧化，制得法匹拉韦。该法收率偏低，只有5.6％.专利US8835636有类似报道，只不过是以氨基丙二酰胺为原料，经环合、溴化、氯代及脱水、氟化、3位-选择性水解、腈水解得到法匹拉韦。路线四：FangyuanShi等以3-羟基吡嗪-2-羧酸为原料，经过酯化、氨解、硝化、还原、氟化6步合成法匹拉韦(合成线路见方程式4)，此路线中有硝化反应，对设备要求较高，收率较低。路线五：CN104496917以6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸为原料，经过酯化、在重氮化水解反应、羟基保护、氟代、脱保护、氨化得到法匹拉韦(合成线路见方程式5)。此路线使用Pd催化剂脱保护，成本较高。综上分析，现有合成方法中还存在诸多技术问题，难于适用于工业化生产。
技术实现思路
为克服现有合成方法工艺复杂、原料昂贵、收率低等技术问题，本专利技术提供了一种法匹拉韦的合成方法，旨在简化操作工艺，提升目的产物产率，达到适用于工业生产的目的。在工业上，对于药物的合成而言，主要关注点除收率外，还需要重点关注目的产物的杂质含量；特别是某些关键中间体、关键杂质的含量。为解决关键杂质问题，现有技术常采用色谱纯化方式，该类处理方法存在溶剂用量大、效率低、收率低等一系列缺陷，难于适合工业化生产需求；需求一种无需色谱纯化、且产物收率高，目的产物质量可控的合成方法就显得尤为重要；本专利技术人通过大量研究，开发出一种无需色谱纯化、产品质量可控，收率高的法匹拉韦的合成方法，如下所示：一种法匹拉韦的合成方法，包括以下步骤：步骤(1)：3-氨基吡嗪-2-羧酸(1)与醇发生酯化反应，得到3-氨基吡嗪-2-羧酸酯(2)；步骤(2)：将步骤(1)制得的3-氨基吡嗪-2-羧酸酯与NBS进行溴化反应，溴化反应得到的粗产品经二氯甲烷打浆后经醇重结晶，制得6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯(3)；步骤(3)：将步骤(2)制得的6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯与亚硝酸盐在酸性条件下进行重氮化反应，后处理得到6-溴-3-羟基吡嗪-2-羧酸酯(4)；步骤(4)：将步骤(3)制得的6-溴-3-羟基吡嗪-2-羧酸酯在氨水中进行氨解反应，经后处理得到6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺(5)；步骤(5)：将步骤(4)制得的6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺与三氯氧磷、在缚酸剂存在下进行氯代-脱水反应，氯代-脱水反应的粗品经重结晶处理制得3，6-二氯吡嗪-2-甲腈(6)；步骤(6)：将步骤(5)制得的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈与氟化剂进行芳环氟代反应；将氟代反应产物直接经双氧水催化，进行氰基水解反应；氰基水解反应产物直接经碱水溶液催化，进行芳环羟基取代反应，随后再经纯化处理，制得法匹拉韦(7)。本专利技术制备方法，在合成线路方面，本专利技术独创性地采用步骤(6)顺次进行的芳环氟代反应、双氧水氰基水解反应和芳环羟基取代反应的串联合成思路，可明显简化制备流程，还可明显控制目的产物的杂质含量和收率。此外，再协同配合采用本专利技术所述的重结晶的方法，对合成线路的关键中间体3和6进行纯化，相较于现有的色谱纯化方式，本专利技术方法操作更简便，且可控制中间体3和6的关键杂质，产物的收率更高；尤其适合于工业放大生产。本专利技术的合成线路见方程式6步骤(1)中，将3-氨基吡嗪-2-羧酸(1)与醇在酸催化下进行酯化反应。作为优选，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇中的一种；进一步优选为甲醇。步骤(1)中，所述的酸优选为浓硫酸。作为优选，步骤(1)中，将3-氨基吡嗪-2-羧酸(1)和醇在浓硫酸催化下进行酯化反应。作为优选，步骤(1)中，3-氨基吡嗪-2-羧酸、醇的重量比为1∶6～9。进一步优选，步骤(1)中，3-氨基吡嗪-2-羧酸、甲醇的重量比为1∶6～9。作为优选，步骤(1)中，3-氨基吡嗪-2-羧酸、浓硫酸的重量比比为1∶1～∶3；所述摩尔量的浓硫酸优选缓慢投加，作为优选，浓硫酸的滴加的时间为0.5～3h。作为优选，步骤(1)中，酯化反应优选在室温下进行，例如20～35℃。作为优选，步骤(1)中，酯化反应时间为36～60h。酯化反应结束后，优选采用弱碱性化合物优选为碳酸氢钠调节体系的pH为7-8。随后采用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，经减压蒸馏除去乙酸乙酯，50℃真空干燥2h得到棕色固体。步骤(2)中，将步骤(1)制得的3-氨基吡嗪-2-羧酸酯与NBS优选在乙腈的溶剂氛围下进行溴化反应。作为优选，3-氨基吡嗪-2-羧酸酯与NBS的投加摩尔比为1∶1.0～1.1。所述投加量的NBS优选分批投加，且分批投加的间隔时间优选为2h。3-氨基吡嗪-2-羧酸酯与乙腈的投加重量比为1∶7～10。作为优选，步骤(2)优选在室温下进行，例如优选为20～35℃。作为优选，步骤(2)中，溴化反应时间为20～30h。溴化反应结束后，采用碱液调整体系的pH，例如采用碳酸氢钠调整反应液体系的pH为7-8。随后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，经本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种法匹拉韦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(1)：3‑氨基吡嗪‑2‑羧酸与醇发生酯化反应，得到3‑氨基吡嗪‑2‑羧酸酯；步骤(2)：将步骤(1)制得的3‑氨基吡嗪‑2‑羧酸酯与NBS进行溴化反应，溴化反应得到的粗品经二氯甲烷打浆后经醇重结晶，制得6‑溴‑3‑氨基吡嗪‑2‑羧酸酯；步骤(3)：将步骤(2)制得的6‑溴‑3‑氨基吡嗪‑2‑羧酸酯与亚硝酸盐在酸性条件下进行重氮化反应，后处理得到6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑羧酸酯；步骤(4)：将步骤(3)制得的6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑羧酸酯在氨水中进行氨解反应，经后处理得到6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺；步骤(5)：将步骤(4)制得的6‑溴‑3‑羟基吡嗪‑2‑甲酰胺与三氯氧磷、缚酸剂下进行氯代‑脱水反应，氯代‑脱水反应的粗品经重结晶处理制得3，6‑二氯吡嗪‑2‑甲腈；步骤(6)：将步骤(5)制得的3，6‑二氯吡嗪‑2‑甲腈与氟化剂进行芳环氟代反应；将氟代反应产物直接经双氧水催化，进行氰基水解反应；氰基水解反应产物直接经碱水溶液催化，进行芳环羟基取代反应，随后再经纯化处理，制得法匹拉韦。

【技术特征摘要】
1.一种法匹拉韦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(1)：3-氨基吡嗪-2-羧酸与醇发生酯化反应，得到3-氨基吡嗪-2-羧酸酯；步骤(2)：将步骤(1)制得的3-氨基吡嗪-2-羧酸酯与NBS进行溴化反应，溴化反应得到的粗品经二氯甲烷打浆后经醇重结晶，制得6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯；步骤(3)：将步骤(2)制得的6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯与亚硝酸盐在酸性条件下进行重氮化反应，后处理得到6-溴-3-羟基吡嗪-2-羧酸酯；步骤(4)：将步骤(3)制得的6-溴-3-羟基吡嗪-2-羧酸酯在氨水中进行氨解反应，经后处理得到6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺；步骤(5)：将步骤(4)制得的6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺与三氯氧磷、缚酸剂下进行氯代-脱水反应，氯代-脱水反应的粗品经重结晶处理制得3，6-二氯吡嗪-2-甲腈；步骤(6)：将步骤(5)制得的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈与氟化剂进行芳环氟代反应；将氟代反应产物直接经双氧水催化，进行氰基水解反应；氰基水解反应产物直接经碱水溶液催化，进行芳环羟基取代反应，随后再经纯化处理，制得法匹拉韦。2.如权利要求1所述的法匹拉韦的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，3-氨基吡嗪-2-羧酸酯与NBS的投加摩尔比为1∶1.0～1.1。3.如权利要求1或2所述的法匹拉韦的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，重结晶过程采用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的至少一种。4.如权利要求3所述的法匹拉韦的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，预先将6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯粗品用二氯甲烷打浆，进行一次除杂处理，随后固液分离，除杂后的溶液浓缩后再采用醇进行重结晶；6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸酯粗品与二氯甲烷的重量比为1∶25～50；除杂后的溶液浓缩得到的浓缩物与醇的重量比为1∶5～30。5.如权利要求1所述的法匹拉韦的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，向6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺中或者6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的反应溶剂混合液中投加三氯氧磷，并在6...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘丰良，李翠钦，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43