本发明专利技术属药物技术领域。具体公开了如I式所示的5‑异丙基‑2‑(4‑烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)‑6‑环己甲基嘧啶酮类，其N‑氧化物、立体异构体形式、立体异构体混合物和药学上可接受的盐，其水合化物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物学功能的前体和衍生物。本发明专利技术的化合物具有显著的抗HIV‑1病毒活性，且毒性小，选择性指数高，可在治疗艾滋病等相关药物中应用。
6 cyclohexyl methyl pyrimidine ketone HIV reverse transcriptase inhibitors, preparation method and application thereof
The invention belongs to the technical field of medicine. Specifically disclosed is I as shown in the formula 5 isopropyl 2 (4 methanoyl alkyl phenyl methyl carbonyl methylthio) 6 cyclohexyl methyl pyrimidine ketone, N oxide, stereoisomeric forms, a mixture of stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts, their hydration and solvate thereof, the crystal and eutectic, precursor and its derivatives as biological function. The compounds of the invention has significant anti HIV 1 virus activity and little toxicity, high selectivity index, can be used in the treatment of AIDS and other related drugs.
【技术实现步骤摘要】
6-环已甲基嘧啶酮类HIV逆转录酶抑制剂、其制备方法和用途
本专利技术属药物
，具体涉及一类5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环己甲基嘧啶酮类化合物、其制备方法和用途。该类化合物具有显著的抗HIV-1病毒活性，且毒性小，选择性指数高，可在治疗艾滋病等疾病的相关药物中应用。
技术介绍
目前抗艾滋病药物研发主要基于对HIV生命周期的认识，通过阻断其循环的各个环节以抑制HIV病毒的复制。HIV-1逆转录酶(HIV-1RT)是HIV病毒复制的必需蛋白，因其在HIV病毒mRNA转录为DNA的关键作用，一直是抗HIV药物设计的重要靶点。逆转录酶抑制剂据其作用机理可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)两类，后者能结合到病毒逆转录酶的活性位点，通过抑制酶，阻止病毒复制到DNA。在其活化过程中不涉及细胞内的磷酸化过程，因而能更有效、更迅速地发挥抗病毒作用。目前已有60多类结构各异的NNRTIs，经美国FDA批准上市的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)有五种：奈韦拉平(Nevirapine)、德拉韦定(Delavidine)、依非韦伦(Efavitrenz)、依曲韦林(Etravine)和利匹韦林(Rilpivirine)。NNRTIs作为HAART疗法的主要组分，在抗AIDS临床治疗中发挥了重要作用。逆转录酶抑制剂虽然有很多，但由于较严重的毒副作用、HIV病毒易变异、耐药性的出现等问题还需要开发更多的新型逆转录酶抑制剂。在前期工作中，我们基于对高效嘧啶酮类NNRTIsDB02(下式中的化合物DB02)的作用机理研究(PLOSONE，2013，11(8)：1-11)，提出了一种新型的逆转录酶抑制剂2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)嘧啶酮类化合物(下式中的化合物A)，具有良好的抗HIV-1病毒活性(见中国专利技术专利文件ZL201210010392.2)：上式中R1和R2为环己基、苯基。经分子模拟研究发现，化合物A和RT之间除了具有DB02的药效团外，其C-2侧链酯键上的羰基和Val106残基主链酰胺键上的氨基形成了一个新的氢键,该作用将有利于提高DB02抗V106L的敏感性。由于该C-2酯链末端苯基或环已基处于RT活性口袋开口处，进入溶剂界面，该位置取代基在体积大小、电性、疏水性各方面均可允许有较大变化，是设计寻找新型NNRTIs的有利修饰位点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种新型的逆转录酶抑制剂5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环己甲基嘧啶酮类化合物，其制备方法和用途。该类化合物不但具有显著的抗HIV-1病毒活性，而且毒性小，具有很高的选择性指数。本专利技术基于
技术介绍
部分所述化合物A的基本骨架，在其C-2侧链末端苯环对位通过酯链引入取代基，将嘧啶环C-5位乙基替换为体积更大的异丙基后，得到了一类具有显著抗HIV活性的新型NNRTIs。本专利技术化合物为如下通式I所示的5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环己甲基嘧啶酮类化合物，以及其N-氧化物、其立体异构体形式、其立体异构体混合物，其药学上可接受的盐，其药学上可接受的前体药物和衍生物：其中：R为对甲氧苯基，(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷)-5-甲基，苯乙烯基，联苯基；所述药学上可接受的盐为盐酸盐、或硫酸盐、或酒石酸盐、或柠檬酸盐。本专利技术所述化合物的医药用途为用于制备治疗和预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染药物。特别地，本专利技术的5-烷基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环已甲基嘧啶酮类化合物具有如下结构通式：其中：R为本专利技术所述化合物的制备方法是按以下反应通式进行：上式中，以环己基乙氰1及α-溴代异戊酸乙酯2为起始原料，经类似Reformarsky反应制备4-环已基-2-异丙基-3-氧代丁酸乙酯3，化合物3与硫脲在乙醇钠催化下与硫脲关环得5-异丙基-6-环己甲基硫脲嘧啶4，最后，化合物4与各种4-(2-溴乙酰)苯酯5在DMF中、碳酸钾催化下经硫烷基化反应引入C-2侧链得本专利技术所述化合物。所有的原料都可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备，也可商购。本专利技术的有益效果：经生物活性测试表明，本专利技术所提出的具体的4个5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环已甲基嘧啶酮类化合物，具有显著的抗HIV-1病毒活性、较小的细胞毒性和较高的选择性指数，可用于制备治疗和预防病毒性感染特别是HIV病毒感染药物。具体实施方式通过下述实例将有助于理解本专利技术，但是不能限制本专利技术的范围。实例1：4-环已基-2-异丙基-3-氧代丁酸乙酯的合成将52.4g活化锌粉和450ml无水THF，在N2保护下滴加几滴α-溴代异戊酸乙酯2以引发反应，66℃回流搅拌45min待反应液变成墨绿色后一次性加入20.324g(0.165mol)环己基乙腈，并在1h以内缓慢加入2(88.71g，0.4243mol)，继续回流1H后停止加热，冷却到室温，加入80ml50％的K2CO3溶液剧烈搅拌10min，反应液静置分层，分离有机相，用THF萃取残余物，合并有机相，加入150ml15％的HCl水解，分出有机层减压浓缩，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和NaCl洗涤3次，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂得到化合物3的粗品红棕色液体38.4g，本品可不经纯化直接用于下一步的反应。实例2：6-环己基-5-异丙基-2-硫尿嘧啶的制备在干燥的反应瓶中，将10g(0.43mol)金属钠分批加入300mL无水乙醇中，待钠溶解冷却后，一次性加入24g(0.315mol)硫脲，然后滴加上述化合物3(0.27mol)的乙醇溶液20mL，将混合物加热回流5—7个小时，TLC跟踪至化合物3原料点消失后停止加热，冷却，减压蒸去溶剂，将残余物溶于300mL水中，用浓盐酸调pH值为6左右，有大量白色沉淀产生，抽滤，用水洗涤滤饼，烘干得6-环己基-5-异丙基-2-硫尿嘧啶，可不经纯化直接用于下一步目标化合物的合成。实例3：5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环已甲基嘧啶酮类化合物I的制备将5-异丙基-6-环己甲基-2-硫尿嘧啶(2mmol)溶于10ml干燥的DMF溶液，加入K2CO3(2mmol),室温搅拌反应半小时，加入4-(2-溴乙酰)苯酯5(2.2mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料点消失，停止反应，将反应液到入50ml冰水中，搅拌析出沉淀，过滤，用水洗涤沉淀，抽滤烘干，得粗品，柱层析或重结晶得纯品。从5-异丙基-6-环己基-2-硫基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮出发，按照上述方法操作，与不同的4-(2-溴乙酰)苯酯发生烷基化反应，可制得本专利技术所述I系列化合物。操作如上，得白色晶体Ia；收率：75％：熔点：223.1℃；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：0.80-1.18(m,6H,Cyclohexyl),1.22-1.25(d,6H,J＝9.0,2CH3),1.39-1.63(m,5H,Cyclohexyl),2.20-2.22(d,2H,J＝6.0,CH2-Cyclohexyl),2.8本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种6‑环已甲基嘧啶酮类HIV逆转录酶抑制剂，其特征在于为如下通式I所示的5‑异丙基‑2‑(4‑烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)‑6‑环己甲基嘧啶酮类化合物，以及其N‑氧化物、其立体异构体形式、其立体异构体混合物，其药学上可接受的盐，其药学上可接受的前体药物和衍生物：
【技术特征摘要】
1.一种6-环已甲基嘧啶酮类HIV逆转录酶抑制剂，其特征在于为如下通式I所示的5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环己甲基嘧啶酮类化合物，以及其N-氧化物、其立体异构体形式、其立体异构体混合物，其药学上可接受的盐，其药学上可接受的前体药物和衍生物：其中：R为对甲氧苯基，(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷)-5-甲基，苯乙烯基，联苯基；所述药学上可接受的盐为盐酸盐、或硫酸盐、或酒石酸盐、或柠檬酸盐。2.如权利要求1所述的6-环已甲基嘧啶酮类HIV逆转录酶抑制剂，其特征在于：为5-烷基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环已甲基嘧啶酮类化合物，具有如...
【专利技术属性】
技术研发人员：何严萍，郑永唐，张玉芳，向思颖，张洪彬，赵智东，杨柳萌，
申请(专利权)人：云南大学，中国科学院昆明动物研究所，
类型：发明
国别省市：云南,53
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