一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种喹啉‑2‑亚胺衍生物的合成方法，利用二芳基碘鎓离子、碳二亚胺、炔烃、铜催化剂制备喹啉‑2‑亚胺衍生物，产率较高，合成方法科学合理，从而提供了一条通过三组分反应一锅法合成具有多种取代基的喹啉‑2‑亚胺衍生物的通用方法。该方法原料便宜易得，催化剂廉价，适用范围广，分离产率高，区域选择性好，实验设备及操作简单易行，便于进一步开发应用。

A method for synthesizing quinoline 2 imide derivatives

The invention discloses a method for synthesis of quinoline 2 imide derivatives, using two aryl iodonium ion, carbon two imines, alkynes, copper catalyst for preparation of quinoline 2 imine derivatives, high yield, the synthesis method is scientific and reasonable, which provides a general method through the three component one pot reaction the synthesis of quinoline with various substituents 2 imide derivatives. The method has the advantages of cheap and easy raw material, cheap catalyst, wide application range, high separation yield, good regioselectivity, simple and convenient experimental equipment and operation, and convenient for further development and application.

【技术实现步骤摘要】
一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法
本专利技术属于药物化学领域，涉及一系列含氮杂环类化合物，尤其是喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法。
技术介绍
喹啉类化合物被报道具有广泛的生物活性，比如著名的抗疟疾药物“硫酸奎宁”中就含有喹啉环。特别是一类2位有杂原子取代的喹啉化合物，如喹啉-2-亚胺衍生物等，这些分子因其较高的活性，在化学、生物、制药等广泛的领域都得到了应用。如下所述，已经报道了喹啉-2-亚胺化合物在不同领域中的应用。“AbsorptionandemissionstudiesonpureandmixedJ-aggregatesofpseudoisocyanine.Chem.Phys.2007,341,158”中记载了芳基取代的喹啉-2-亚胺类化合物可以用作荧光材料。“Dihydroimidazophenanthridinium(DIP)-BasedDNABindingAgentswithTuneableStructuresandBiologicalActivity.Chembiochem2006,7,1757；HighlyStablePhenanthridiniumFrameworksasaNewClassofTunableDNABindingAgentswithCytotoxicProperties.J.Med.Chem.2005,48,4504.”都记载了喹啉-2-亚胺类衍生物的生物活性，其可以与DNA发生作用。“Synthesis,andCytotoxicActivityofSomeNovelIndolo[2,3-b]quinolineDerivatives:DNATopoisomeraseIIInhibitors.Bioorg.Med.Chem.1999,7,2457.”记载了含有喹啉-2-亚胺的稠环骨架可以用作生物抑制剂。另外，“SynthesisRoutesTowardstheFarnesylProteinTransferaseInhibitorZARNESTRA,Eur.J.Org.Chem.2004,479.”记载了2-喹啉酮类化合物对一些蛋白转移酶的抑制作用，“4-Aryl-3-(hydroxyalkyl)quinolin-2-ones:NovelMaxi-KChannelOpeningRelaxantsofCorporalSmoothMuscleTargetedforErectileDysfunction.J.Med.Chem.2003,46,2819.”记载了2-喹啉酮类化合物可以刺激动物肌肉发生响应，而2-喹啉酮类化合物可以由喹啉-2-亚胺衍生物一步制得，较为方便。目前的国内外文献提供的此类含氮杂环类化合物的合成方法都具有其局限性。诸如原料复杂不易得，反应时间长，产率较低，官能团容忍性不好等等。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供一种喹啉衍生物，尤其是2位被亚氨基取代的喹啉衍生物，即，喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法。该合成方法从易得的一般化工原料合成碳二亚胺、碘鎓离子、炔烃等出发，成本低，效率高，与已有的方法相比具有较大的优势。本专利技术所述的喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，包括以下步骤：a)将二芳基碘鎓离子、铜催化剂和炔烃加入有机溶剂中溶解；b)向步骤a)得到的反应物中加入碳二亚胺，在60-120℃下搅拌反应6-10h小时；c)将步骤b)的反应液经后处理得到喹啉-2-亚胺衍生物。上述反应过程的基本反应式如下：其中，式I表示二芳基碘鎓离子，R1表示氢原子，取代或非取代的C1-12烃基，取代或非取代的C6-12芳基，非取代的C3-7杂环基或在杂环上被取代的C3-7杂环基；式II表示碳二亚胺，R2、R3相同或不同，分别表示取代或非取代的C1-12烃基，取代或非取代的C1-12烷氧基；式III表示炔烃，R4、R5相同或不同，分别表示取代或非取代的C1-12烃基，取代或非取代的C1-12烷氧基，取代或非取代的C2-12烷氧基羰基，取代或非取代的C6-12芳基，非取代的C3-7杂环基或在杂环上被取代的C3-7杂环基；式IV表示喹啉-2-亚胺衍生物。进一步地，用于取代的取代基选自氢原子，卤素，拟卤素，硝基，胺基，硅基，三氟甲基，羰基，酯基或酰胺基。优选地，R1为烷基，苄基，或取代的苯基、吡啶、吡咯等杂环基，卤素，拟卤素，烷氧基，硝基，胺基，硅基，三氟甲基；R2和R3为烷基或苄基；R4和R5为取代的烷基、苄基，或取代的苯基、吡啶、吡咯等杂环基；用于取代的取代基包括氢原子，羟基，烷氧基，硝基，卤素等官能团。本专利技术的合成方法可在空气中进行。本专利技术合成方法，步骤a)在室温下溶解即可，室温优选25℃，可以有15℃的波动，即10-40℃。步骤a)中的铜催化剂包括三氟甲磺酸铜，三氟甲磺酸亚铜，氯化亚铜或溴化亚铜，优选三氟甲磺酸亚铜。步骤a)中的有机溶剂，包括二氯甲烷，二氯乙烷，甲苯或氯苯，优选无水二氯乙烷。步骤b)优选在100℃下反应10h。该步骤中可采用油浴(例如硅油，石蜡油等)或其他方式加热，只要维持反应温度在100℃左右即可。本专利技术的各种反应原料或试剂的摩尔比优选范围如表1所示：表1.各种反应原料或试剂的优选摩尔比本专利技术方法对碳二亚胺化合物与有机溶剂的比例没有特别限制，只要能使反应液均匀搅拌即可，优选1mmol的碳二亚胺化合物溶于体积大于3-10mL的有机溶剂。本专利技术中，后处理包括：先加入过量三乙胺中和反应生成的三氟甲磺酸，再进行过滤并浓缩反应液，反应液浓缩过程可采用旋转蒸发仪浓缩。对浓缩后的产物进行纯化，所述纯化过程可用一定极性的溶剂作洗脱剂，色谱柱分离即可。所选洗脱剂根据产物的不同极性有一定差异。一般情况下，洗脱剂选用体积比为石油醚:乙酸乙酯＝4:1混合溶剂。所使用色谱柱如实验室常用硅胶柱或高效液相色谱等。本专利技术化合物喹啉-2-亚胺在有机合成领域具有较为广泛的用途，可用于合成各类氧代、硫代等喹啉衍生物，用于合成具有生物活性的分子，用于合成其它已知和未知的化合物，用于药物筛选、合成和开发，用于合成生物活性分子，以及用于合成已知和未知的新型材料等。本专利技术利用二芳基碘鎓离子、碳二亚胺、炔烃、铜催化剂制备喹啉-2-亚胺衍生物，产率较高，合成方法科学合理，从而提供了一条通过三组分反应一锅法合成具有多种取代基的喹啉-2-亚胺衍生物的通用方法。该方法原料便宜易得，催化剂廉价，适用范围广，分离产率高，实验设备及操作简单易行，便于进一步开发应用。具体实施方式下面结合实施例进一步描述本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1——制备式IVa所示化合物(R1＝H，R2＝R3＝iPr，R4＝R5＝Ph)：室温25℃下，向25mL的反应管中加入1.00mmol二苯基碘鎓离子六氟磷酸盐、1.20mmol的二苯乙炔和0.05mmol三氟甲磺酸亚铜，加入5mL二氯乙烷溶解。然后加入1.0mmol的N,N’-二异丙基碳二亚胺，100℃反应10小时。反应体系为深红色悬浊液。过滤并浓缩反应液，硅胶柱脱色分离，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1的混合溶剂做洗脱剂，得到喹啉-2-亚胺衍生物(IVa)281mg(纯度>98％，黄色油状液体)，分离产率74％。该化合物的核磁数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种喹啉‑2‑亚胺衍生物的合成方法，包括以下步骤：a)将二芳基碘鎓离子、铜催化剂和炔烃加入有机溶剂中溶解；b)向步骤a)得到的反应物中加入碳二亚胺，在60‑120℃下搅拌反应6‑10h小时；c)将步骤b)的反应液经后处理得到喹啉‑2‑亚胺衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，包括以下步骤：a)将二芳基碘鎓离子、铜催化剂和炔烃加入有机溶剂中溶解；b)向步骤a)得到的反应物中加入碳二亚胺，在60-120℃下搅拌反应6-10h小时；c)将步骤b)的反应液经后处理得到喹啉-2-亚胺衍生物。2.如权利要求1所述的一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，反应式如下：其中，式I表示二芳基碘鎓离子，R1表示氢原子，取代或非取代的C1-12烃基，取代或非取代的C6-12芳基，非取代的C3-7杂环基或在杂环上被取代的C3-7杂环基；式II表示碳二亚胺，R2、R3相同或不同，分别表示取代或非取代的C1-12烃基，取代或非取代的C1-12烷氧基；式III表示炔烃，R4、R5相同或不同，分别表示取代或非取代的C1-12烃基，取代或非取代的C1-12烷氧基，取代或非取代的C2-12烷氧基羰基，取代或非取代的C6-12芳基，非取代的C3-7杂环基或在杂环上被取代的C3-7杂环基；式IV表示喹啉-2-亚胺衍生物。3.如权利要求2所述的一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，其特征在于，用于取代的取代基选自氢原子，卤素，拟卤素，硝基，胺基，硅基，三氟甲基，羰基，酯基或酰胺基。4.如权利要求1所述的一种喹啉-2-亚胺衍生物的合成方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：张文雄，迟樾，严海涵，席振峰，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11