六氢苯并喹啉-6-酮和六氢苯并吲哚-5-酮化合物、合成方法及用途技术

本发明专利技术涉及一种六氢苯并喹啉‑6‑酮和六氢苯并吲哚‑5‑酮化合物、合成方法及用途，具体地，所述的化合物具有如下式I所示的结构(取代基定义如说明书中所示)。该类化合物属于天然产物Mesembrine的衍生物，具有潜在的生物及医药应用前途。

Six hydrogen benzoquinoline 6 ketones and six hydrogen 5 benzo indole ketone compounds, synthesis method and Application

The invention relates to a hydrogen six benzoquinoline 6 ketones and six hydrogen 5 benzo indole ketone compounds, synthesis method and application thereof, in particular, the compound has the structure as shown in formula I (substituent is defined as shown in the specification). These compounds are derivatives of natural product Mesembrine and have potential biological and pharmaceutical applications.

【技术实现步骤摘要】
六氢苯并喹啉-6-酮和六氢苯并吲哚-5-酮化合物、合成方法及用途
本专利技术涉及一种六氢苯并喹啉-6-酮和六氢苯并吲哚-5-酮化合物、合成方法及用途，具体地，本专利技术提供了一类天然产物Mesembrine的衍生物，所述的衍生物具有潜在的生物及医药应用前途。
技术介绍
酚类化合物广泛的存在于自然界中并且是廉价易得的化学合成原料。近年来对于酚类化合物的去芳构化反应迅速发展起来，便捷的构建了环状烯酮结构，这些结构是一些天然产物以及生物活性分子的基本骨架。其中，利用金属钯催化的芳基化去芳构反应具有成键高效，产物结构多样的特点。已有的一些报道通过分子内底物设计，构建复杂的产物骨架。然而金属钯催化的分子间芳基化去芳构化反应更具挑战，已知的报道仅有一例[Xu,R.-Q.；Yang,P.；Tu,H.-F.；Wang,S.-G.；You,S.-L.Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,15137.]。主要原因是分子间反应相对于分子内反应具有更加激烈的傅克芳基化以及醚化等副反应。在这一领域中，我们发展了金属钯催化的1-萘酚衍生物与芳基卤化物的分子间芳基化去芳构化串联Michael加成反应。有效的避免了傅克芳基化以及醚化等副反应。并且该反应可以高效的构建含氮杂环化合物，如六氢苯并喹啉-6-酮和六氢苯并吲哚-5-酮化合物。含氮化合物存在于大量的具有生物活性的天然产物和药物分子中[(a)Cordell,G.A.Thealkaloid；AcademicPress:NewYork,1998.Vol.51.(b)Pelmutter,P.ConjugateAdditionReactionsinOrganicSynthesis；Pergamon:Oxford,1992.(c)Kibayashi,C.Chem.Pharm.Bull.2005,53,1375.(d)Naito,T.Chem.Pharm.Bull.2008,56,1367.]。尤为重要的是该类六氢苯并喹啉-6-酮和六氢苯并吲哚-5-酮是天然产物(-)-Mesembrine的衍生物。(-)-Mesembrine。该类化合物是从Sceletiumtortuosum分离得到的主要生物碱成分，具有显著的生理活性，如抑制血清素再摄入[Gericke,N.P.；VanWyk,B.-E.PCTInt.Appl.,WO9746234CAN128:80030,1997.]。其衍生物也很有可能具有多样的生物活性。因而高效便捷的合成该类生物碱的衍生物，对于药物化学或是有机合成化学都具有重要意义。综上所述，本领域尚待开发新的Mesembrine的衍生物，以及相应的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的Mesembrine的衍生物，以及相应的制备方法。本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物：其中，Y选自下组：CH2或CH2CH2；R1为H、C1-C4的烷基、C2-C4的酰基、C2-C4的酯基、C1-C4的磺酰基、被1-5个R2取代的苯酰基或被1-5个R2取代的苯磺酰基R2为H、C1-C4的烷基、卤素、硝基，或C1-C4的烷氧基；Ar选自下组：R3取代或未取代的C6-C20芳基，R3取代或未取代的5-20元杂芳基；其中，所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的基团；其中，所述的R3选自下组：卤素、硝基、氰基、苯基、对甲苯磺酰基、C1-C4的烷基、C1-C4的全氟烷基、C2-C4的烯基、C1-C4的甲酸酯基、或C1-C4的烷氧基。在另一优选例中，所述的芳基选自下组：苯基、萘基或菲基。在另一优选例中，所述的杂芳基选自下组：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、苯并噻吩基，或苯并呋喃基。在另一优选例中，所述的式I化合物选自下组：本专利技术的第二方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，用1-萘酚衍生物和ArX反应，得到式I化合物；其中，X为卤素，其余各基团的定义如本专利技术第一方面中所述。在另一优选例中，所述的反应在催化剂存在下进行，且所述的催化剂为金属钯前体/膦配体；和/或所述的反应在碱存在下进行。在另一优选例中，所述的反应在25℃至100℃下进行。在另一优选例中，所述的反应时间为2小时-96小时。在另一优选例中，所述的1-萘酚衍生物、卤素取代芳(杂)基化合物、金属钯前体、膦配体和碱的摩尔比为1：1-3：0.01-0.5：0.01-0.5：1-3。在另一优选例中，所述的卤素X选自下组：氯、溴、碘。在另一优选例中，所述的金属钯前体选自下组：PdCl2、PdCl2(MeCN)2、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(COD)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd2(dba)3·CHCl3、[Pd(C3H5)Cl]2、[Pd(prenyl)Cl]2、[Pd(cinnammyl)Cl]2、Pd(PPh3)4，或其组合；和/或所述的膦配体为：或其组合；和/或所述的碱选自下组：K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4、KOH、NaOH、KOAc、NaOAc、tBuOK、tBuOLi、tBuONa、DBU、Et3N、吡啶，或其组合。在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正庚烷、二氧六环、乙腈，或其组合。在另一优选例中，所述反应完成后，所得产物经过重结晶，薄层层析，和/或柱层析减压蒸馏加以分离。本专利技术的第三方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的式I化合物的用途，用于制备如下结构式II的化合物：本专利技术的第四方面，提供了一种如下式II所示的化合物的制备方法，包括步骤：在惰性溶剂中，用式I化合物进行还原反应，得到式II化合物；其中，各基团的定义如本专利技术第一方面中所述。在另一优选例中，所述的还原反应在选自下组的还原剂存在下进行：四氢铝锂，硼氢化钠，氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂，或其组合。本专利技术的第五方面，提供了一种所述的式I化合物的用途，用于制备如下结构式III的化合物：其中Ar、R1、Y如本专利技术第一方面中所述。本专利技术的第六方面，提供了一种如下式III所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，用式I化合物进行还原反应，得到式III化合物；其中，各基团的定义如本专利技术第一方面中所述。在另一优选例中，所述的还原剂为四氢铝锂，NH2NH2，锌汞齐或钠汞齐。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过长期而深入的研究，通过将金属钯催化的分子间芳基化去芳构反应运用到该类生物碱衍生物的合成中，并串联Michael加成反应，简单高效地合成了一系列结构多样的Mesembrine衍生物。基于上述发现，专利技术人完成了本专利技术。六氢苯并喹啉-6-酮化合物和六氢苯并吲哚-5-酮化合物本专利技术提供了一种六氢苯并喹啉-6-酮化合物和六氢苯并吲哚-5-酮化合物及其制备方法，所述的化合物具有如下结构式：其中Y任意选自CH2或CH2CH2；R1为C1-C4的烷基、C1-C4的酰基、C1-C4的酯基、C1-C4的磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式I所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物：其中，Y选自下组：CH2或CH2CH2；R1为H、C1-C4的烷基、C2-C4的酰基、C2-C4的酯基、C1-C4的磺酰基、被1-5个R2取代的苯酰基或被1-5个R2取代的苯磺酰基R2为H、C1-C4的烷基、卤素、硝基，或C1-C4的烷氧基；Ar选自下组：R3取代或未取代的C6-C20芳基，R3取代或未取代的5-20元杂芳基；其中，所述的杂芳基含有1-3个选自N、O或S的基团；其中，所述的R3选自下组：卤素、硝基、氰基、苯基、对甲苯磺酰基、C1-C4的烷基、C1-C4的全氟烷基、C2-C4的烯基、C1-C4的甲酸酯基、或C1-C4的烷氧基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式I化合物选自下组：3.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，用1-萘酚衍生物和ArX反应，得到式I化合物；其中，X为卤素，其余各基团的定义如权利要求1中所述。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的反应在催化剂存在下进行，且所述的催化剂为金属钯前体/膦配体；和/或所述的反应在碱存在下进行。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的金属钯前体选自下组：PdCl2、PdCl2(MeCN)2、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(COD)...

【专利技术属性】
技术研发人员：游书力，徐人奇，顾庆，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31